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國際協(xié)調(diào)視角下我國去中心化臨床試驗實踐(下)
上篇回顧
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(三)遠(yuǎn)程監(jiān)查
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1. 監(jiān)查計劃
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由于DCT涉及使用多種電子系統(tǒng),數(shù)據(jù)采集和處理方式與傳統(tǒng)臨床試驗也存在差異,因此傳統(tǒng)臨床試驗的監(jiān)查計劃無法覆蓋DCT的監(jiān)查需求。此外,隨著E6R3草案明確提出可基于監(jiān)查活動的性質(zhì)及目標(biāo)開展遠(yuǎn)程監(jiān)查,現(xiàn)場與遠(yuǎn)程監(jiān)查相結(jié)合的模式將成為申辦者更常見的選擇。根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第四十九條第(四)項的規(guī)定,申辦者制定監(jiān)查計劃,應(yīng)當(dāng)描述監(jiān)查的策略、對試驗各方的監(jiān)查職責(zé)、監(jiān)查的方法,并應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)對關(guān)鍵數(shù)據(jù)和流程的監(jiān)查。如何對DCT電子系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件進(jìn)行現(xiàn)場或遠(yuǎn)程監(jiān)查是申辦者需要重點考量的。
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FDA DCT指引建議,安全監(jiān)查計劃應(yīng)當(dāng)考慮DCT的去中心化特質(zhì),并描述由DHT收集的信息類型,這些信息將如何被使用與監(jiān)查,以及受試者或工作人員應(yīng)針對異常發(fā)現(xiàn)或電子警告采取的措施。EMA DCT推薦文件同樣建議基于所采用的去中心化流程和工具確定監(jiān)查策略,但未要求在監(jiān)查計劃中補(bǔ)充具體描述。DCT指導(dǎo)原則暫未針對監(jiān)查計劃提出類似的要求,因此,筆者建議我國DCT實踐中可參考FDA DCT指引中的建議修訂安全監(jiān)查計劃。
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安全監(jiān)查計劃及配套監(jiān)查報告中可就DCT主要補(bǔ)充如下內(nèi)容:①現(xiàn)場監(jiān)查與遠(yuǎn)程監(jiān)查相結(jié)合的方案;②DCT系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件的監(jiān)查方法;③遠(yuǎn)程監(jiān)查的培訓(xùn)要求,其中,DCT系統(tǒng)所產(chǎn)生的源數(shù)據(jù)和源文件的監(jiān)查方法是最核心的修訂,需要基于對DCT供應(yīng)商的盡職調(diào)查情況和DCT電子系統(tǒng)的了解進(jìn)行修訂。DCT實踐中,還需重點關(guān)注的DCT監(jiān)查要點包括:①臨床研究采用的DCT模式需經(jīng)過相應(yīng)研究機(jī)構(gòu)倫理委員會同意;②電子知情平臺自動生成的簽署版知情同意書(PDF版本)存在被篡改的可能性,在監(jiān)查時需確保該P(yáng)DF版本為源文件;③若遠(yuǎn)程訪視平臺上記載的訪視記錄存疑或可能存在安全性事件漏報的情形,則可考慮回聽遠(yuǎn)程訪視的錄音;④若遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中受試者文件夾中的文件的真實性存疑(如存在修改痕跡)或文件內(nèi)容部分缺失,則可考慮及時前往研究機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查相應(yīng)紙質(zhì)源文件;⑤DTP/STP模式下超溫事件對應(yīng)的該批次藥品應(yīng)全部返回倉庫或研究中心。
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2. 核證副本和源數(shù)據(jù)
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我國DCT實踐中,遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)主要包括兩項功能,一是經(jīng)研究機(jī)構(gòu)授權(quán)遠(yuǎn)程訪問醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system,HIS)、電子病歷(electronic medical record,EMR)等醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子系統(tǒng)中的受試者源數(shù)據(jù);二是由研究機(jī)構(gòu)團(tuán)隊掃描上傳相關(guān)源文件,在遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中建立研究者和受試者文件夾,允許監(jiān)查員遠(yuǎn)程訪問前述數(shù)據(jù)和文件。根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第五十條第(七)項的規(guī)定,監(jiān)查員的職責(zé)包括核對病例報告表錄入的準(zhǔn)確性和完整性,并與源文件比對,確認(rèn)與源文件一致。遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)所匯集的數(shù)據(jù)是否為源數(shù)據(jù)或源文件,這是監(jiān)管部門和申辦者評估遠(yuǎn)程監(jiān)查的效力和效果的核心問題。
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根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條的定義,“源文件"指臨床試驗中產(chǎn)生的原始記錄、文件和數(shù)據(jù),包括核證副本和源數(shù)據(jù),“源數(shù)據(jù)"指臨床試驗中的原始記錄或核證副本上記載的所有信息;“核證副本"指經(jīng)過審核驗證,確認(rèn)與原件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)等均相同的復(fù)制件,該復(fù)制件是經(jīng)審核人簽署姓名和日期,或者是由已驗證過的系統(tǒng)直接生成。源文件、源數(shù)據(jù)和核證副本均可以以紙質(zhì)或電子等形式的載體存在。E6R3草案沿用了E6(R2)中對于核證副本的定義,并在源數(shù)據(jù)的定義中補(bǔ)充列舉了試驗參與者提供的ePRO數(shù)據(jù),由藥房、實驗室等機(jī)構(gòu)采集的數(shù)據(jù),以及可穿戴設(shè)備和傳感器采集的數(shù)據(jù)均為源數(shù)據(jù)。
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基于上述規(guī)定,對于遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)遠(yuǎn)程訪問HIS、EMR等醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子系統(tǒng)的情形,如果遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)是經(jīng)過適當(dāng)驗證的,則可以認(rèn)為通過遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)查閱到的受試者數(shù)據(jù)系由已驗證過的系統(tǒng)直接生成的核證副本,該類受試者數(shù)據(jù)和文件屬于源數(shù)據(jù)和源文件。對于遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)中研究者和受試者文件夾中的文件,研究團(tuán)隊掃描上傳紙質(zhì)源文件后,應(yīng)當(dāng)由一位審核人審核、比對該掃描件是否與紙質(zhì)源文件一致,并在遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)內(nèi)保留審核人的簽名和審核日期[1];符合前述條件的掃描件屬于源文件。需要注意的是,《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》并未規(guī)定審核人的身份,但為避免利益沖突,筆者建議審核人應(yīng)當(dāng)與上傳人不是同一人。
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除此之外,EMA電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則對核證副本作了更技術(shù)性的解讀,區(qū)分了對于靜態(tài)文件(如PDF文件)、動態(tài)文件(如含有自動計算功能的表單)和其他含有超文本標(biāo)記語言(hyper text markup language,HTML)或JavaScript的網(wǎng)頁的核證副本的要求。在制定評估我國DCT核證副本效力的細(xì)則時,可考慮EMA電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則中的建議。
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(四)電子簽名
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如上文所述,《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十一條規(guī)定,核證副本指經(jīng)過審核驗證,確認(rèn)與原件的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)等均相同的復(fù)制件,該復(fù)制件是經(jīng)審核人簽署姓名和日期,或者是由已驗證過的系統(tǒng)直接生成。實踐中部分電子監(jiān)查系統(tǒng)設(shè)置了由審核人通過點擊“確認(rèn)已核準(zhǔn)"按鈕的功能來完成審核人的簽名,但這是否能被認(rèn)定為是一個可靠的電子簽名,進(jìn)而滿足《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》對于核證副本的要求?如果審核人的簽名存在瑕疵,則將直接影響該等掃描件能否被認(rèn)定為核證副本,進(jìn)而影響遠(yuǎn)程監(jiān)查的效力和效果。
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美國《聯(lián)邦法規(guī)匯編》(Code of Federal Regulation,CFR)第21章第11部分(21 CFR Part11)中詳細(xì)規(guī)定了電子簽名的要求,其中§11.300規(guī)定了基于用戶名和密碼的電子簽名所需符合的特定要求,包括:①確保沒有其他人擁有相同的用戶名和密碼組合;②確保用戶名和密碼被定期檢查或修改;③采取措施防止和提示未經(jīng)授權(quán)的登錄等。EMA DCT推薦文件建議,知情同意過程中的電子簽名應(yīng)參考EMA電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行;EMA電子數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則援引了ICH E6系列文件對于電子簽名的要求,并進(jìn)一步指出,如果電子簽名被使用于不同的文件或僅使用于文件的部分頁面上,則電子簽名應(yīng)與被簽署的文件有不可分割的連接。
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我國2019年修正的《電子簽名法》第十三條列舉了可靠電子簽名需滿足的4個條件:①電子簽名制作數(shù)據(jù)用于電子簽名時,屬于電子簽名人專有;②簽署時電子簽名制作數(shù)據(jù)僅由電子簽名人控制;③簽署后對電子簽名的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn);④簽署后對數(shù)據(jù)電文內(nèi)容和形式的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)。《實施技術(shù)指導(dǎo)原則》在此前征求意見稿的基礎(chǔ)上補(bǔ)充規(guī)定了對于電子簽名的設(shè)置應(yīng)符合國內(nèi)外相關(guān)要求的原則性規(guī)定,我國《電子簽名法》的規(guī)定較為原則,目前生物醫(yī)藥行業(yè)電子簽名的專門規(guī)定尚有空白,電子記錄的相關(guān)指導(dǎo)原則未考慮到DHT的相關(guān)實踐,筆者建議,可參考金融行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)JR/T 0161—2018《保險電子簽名技術(shù)應(yīng)用規(guī)范》等規(guī)則盡快出臺適用于本行業(yè)的電子簽名指南、更新電子記錄的相關(guān)指導(dǎo)原則,提升電子數(shù)據(jù)和電子簽名的合規(guī)性、保護(hù)數(shù)據(jù)安全和隱私、促進(jìn)數(shù)據(jù)互通與共享,以及提升監(jiān)管效能。
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(五)招募
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FDA DCT指引建議,研究者應(yīng)當(dāng)僅招募最多不超過其可以適當(dāng)管理的數(shù)量的受試者,以確保對DCT相關(guān)活動進(jìn)行充分監(jiān)督。我國目前暫未有類似規(guī)定,筆者認(rèn)為DCT實踐中可借鑒FDA DCT指引的建議,如同傳統(tǒng)臨床試驗,研究者在DCT中也應(yīng)當(dāng)履行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》所規(guī)定的一系列義務(wù),及時識別并上報安全性信息、給予受試者適合的醫(yī)療處理、及時上報可能顯著影響臨床試驗的實施或者增加受試者風(fēng)險的情況等。而在DCT中,研究者不僅需要額外遵守與DCT相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定,DCT所使用的新方式、新方法將進(jìn)一步增加履行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的復(fù)雜性,因此DCT在帶給受試者便利等獲益的同時,也對研究者的全流程合規(guī)管理能力構(gòu)成挑戰(zhàn)。
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(六)醫(yī)療器械DCT的適用場景
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FDA DCT指引對醫(yī)療器械DCT的適用場景也提出了建議,具體而言,當(dāng)決定DCT中試驗對醫(yī)療器械的使用是否適當(dāng)時,申辦者應(yīng)當(dāng)考慮醫(yī)療器械的類型、預(yù)期用途、使用說明以及是否為重大風(fēng)險或非重大風(fēng)險醫(yī)療器械;對受試者不會造成重大風(fēng)險且適合家用的醫(yī)療器械(如非處方醫(yī)療器械)受試者可自行使用,對受試者帶來重大風(fēng)險或非自用的醫(yī)療器械(如在醫(yī)院或門診醫(yī)療環(huán)境中使用的醫(yī)療器械)應(yīng)在研究者監(jiān)督下使用。我國DCT實踐尚處于發(fā)展初期,暫未對醫(yī)療器械DCT提出指引,待監(jiān)管機(jī)構(gòu)積累了更多對于新藥DCT的監(jiān)管經(jīng)驗后,可結(jié)合我國醫(yī)療器械的分類和監(jiān)管現(xiàn)狀,并參考FDA DCT指引等相關(guān)規(guī)定探索我國醫(yī)療器械DCT的實踐。
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(七)其他
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除了上述DCT實施環(huán)節(jié),F(xiàn)DA DCT指引也從試驗設(shè)計角度提出了建議。FDA DCT指引認(rèn)為,DCT應(yīng)謹(jǐn)慎適用于非劣效性試驗,因為DCT獲得的數(shù)據(jù)的精確度可能不同于傳統(tǒng)臨床試驗,這可能影響試驗數(shù)據(jù)的非劣效性認(rèn)定。我國DCT實踐尚處于發(fā)展初期,暫未對非劣效性試驗采用DCT提供明確指引,但筆者建議應(yīng)綜合考量前文對于遠(yuǎn)程訪視下數(shù)據(jù)質(zhì)量和一致性、對院外人員管理等問題的探討,審慎考慮在非劣效性試驗中采用DCT元素。
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對于允許受試者使用自備DHT設(shè)備的情形,F(xiàn)DA DCT指引建議申辦者應(yīng)提供備用DHT設(shè)備,以確保不享有方案規(guī)定的DHT設(shè)備的受試者不會因此被排除在DCT之外(如負(fù)擔(dān)不起DHT設(shè)備的受試者群體)。DCT指導(dǎo)原則暫未有類似規(guī)定,且筆者認(rèn)為在我國DCT實踐中允許受試者自備DHT設(shè)備還存在較多挑戰(zhàn),例如:如何評估設(shè)備的相關(guān)功能和隱私保護(hù)程度、如何確保擬收集數(shù)據(jù)的一致性、如何應(yīng)對設(shè)備不同步更新進(jìn)而導(dǎo)致數(shù)據(jù)處理功能發(fā)生變化的情形等。
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三、構(gòu)建合規(guī)生態(tài)體系
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隨著DCT指導(dǎo)原則的正式頒布和施行,DCT各參與方應(yīng)提高自身合規(guī)水平,以應(yīng)對DCT帶來的新挑戰(zhàn)、新要求和新問題。對研究機(jī)構(gòu)而言,除了需要繼續(xù)貫徹傳統(tǒng)臨床試驗的《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》合規(guī)管理外,還需學(xué)習(xí)和應(yīng)對DCT供應(yīng)商管理和檢查、數(shù)據(jù)合規(guī)、院外人員管理等問題,并建立全新的符合DCT要求的質(zhì)量管控體系與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,盡快實現(xiàn)流程再造。對申辦者而言,需審慎評估DCT各環(huán)節(jié)特有的風(fēng)險,重新審視此前在傳統(tǒng)臨床試驗中慣用的項目管理文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,建立適用于DCT的質(zhì)量管控體系與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,加強(qiáng)對DCT供應(yīng)商的持續(xù)動態(tài)管理,落實對各部門的DCT培訓(xùn),提高各部門對DCT風(fēng)險的認(rèn)知。對服務(wù)供應(yīng)商而言,應(yīng)盡快建立和完善合規(guī)和質(zhì)控體系,主動納入監(jiān)管核查,接受研究機(jī)構(gòu)檢查并配合申辦者的合規(guī)管理,并逐步建立服務(wù)商“白名單"制度。臨床試驗參與各方應(yīng)組織學(xué)習(xí)和深刻理解DCT指導(dǎo)原則,積極參與DCT實踐,不斷總結(jié)經(jīng)驗,以推動和促進(jìn)行業(yè)快速發(fā)展。
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[注]?
[1] 何奕輝,姚晨,張子豹等.臨床試驗源數(shù)據(jù)的管理[J].藥學(xué)學(xué)報,2015,50(11):1367-1373.DOI:10.16438/j.0513-4870.2015.11.008.