遠程智能臨床試驗或去中心化臨床試驗（decentralized clinical trials，DCT）是一種貫徹“以患者為中心"理念的新型臨床試驗模式，在我國已經(jīng)初步落地并逐步形成了可推廣的運行管理方式。DCT具備改善受試者可及性和便利性、提高臨床研究質(zhì)量與效率、降低研究成本等特點[1]。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心"）于2023年7月27日正式發(fā)布并施行《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則（試行）》《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術指導原則（試行）》《以患者為中心的藥物獲益-風險評估技術指導原則（試行）》（以下統(tǒng)稱“DCT指導原則"）。DCT指導原則系統(tǒng)闡述了如何在臨床試驗中體現(xiàn)“以患者為中心"的理念，勾勒了各方協(xié)作構建更符合患者需求的臨床試驗活動生態(tài)場景，將對指導DCT在我國實踐產(chǎn)生積極影響。

DCT的實施是在數(shù)字場景下利用遠程智能技術手段，對傳統(tǒng)的受試者招募、知情同意、試驗用藥品管理、受試者訪視、實驗室檢測、試驗記錄和數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)進行革新。這其中離不開各環(huán)節(jié)新技術服務供應商的參與。然而，采用新方法、新模式開展臨床試驗依然要保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結果科學、真實、可靠，以保護受試者的權益和安全。如何緩解追求新型臨床試驗設計目標（包括對患者更加可及、友好、便利等）與恪守臨床試驗傳統(tǒng)監(jiān)管要求之間可能的“緊張"關系，如何找準DCT模式中的新生監(jiān)管靶點，如何積極防范遠程智能技術供應商參與DCT帶來的合規(guī)風險，成為藥品監(jiān)管部門、申辦者、研究者、臨床試驗機構等各方須共同攜手應對的新課題。

一、DCT供應商合規(guī)管理的必要性

（一）DCT供應商合規(guī)是新型臨床試驗質(zhì)量控制的關鍵環(huán)節(jié)

DCT之所以得以實現(xiàn)，是因為傳統(tǒng)的患者招募、知情同意、試驗用藥品的供給和管理、訪視、監(jiān)查、受試者補償?shù)拳h(huán)節(jié)都可以借助遠程智能技術服務供應商的力量由傳統(tǒng)的現(xiàn)場臨床試驗轉(zhuǎn)變?yōu)閳鼍翱蛇x的新型臨床試驗模式?！端幬锱R床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）第三十一條要求申辦者基于風險進行質(zhì)量管理，從供應商、計算機化系統(tǒng)、標準操作規(guī)程等系統(tǒng)層面識別影響臨床試驗關鍵環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)的風險。在智能化臨床研究中，如何評價開發(fā)系統(tǒng)的企業(yè)資質(zhì)也是推進智能化臨床研究的關鍵點之一[2]。因此，充分認識到DCT供應商的加入對傳統(tǒng)臨床試驗生態(tài)體系的重構，進而識別并控制DCT供應商在實施各項臨床試驗職責中的合法合規(guī)性風險是申辦者開展臨床試驗質(zhì)量管理的重要內(nèi)容。

一方面，DCT供應商是否熟悉相關法律法規(guī)和GCP的要求成為影響臨床試驗質(zhì)量的重要問題。臨床試驗的質(zhì)量管理是臨床試驗的核心內(nèi)容，直接關系到試驗數(shù)據(jù)的真實性、試驗結果的可靠度[3]。DCT供應商受托實施各項臨床試驗任務，應當實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，否則臨床試驗各參與方的合規(guī)問題最終會傳導，進而影響臨床試驗的合規(guī)。例如，在DCT患者招募供應商未能對受試者個人信息進行一定程度去標識化處理時，將可能導致受試者隱私泄露，數(shù)據(jù)安全失控；未能建立藥物全流程質(zhì)量控制（包括取藥、發(fā)藥、藥物運輸、藥物簽收、藥物服用要求、受試者服藥依從性跟進、藥物返還等環(huán)節(jié)）時，將使得藥物直達患者（direct to patient，DTP）環(huán)節(jié)不合規(guī)；采用電子化臨床結局評估（electronic clinical outcome assessment，eCOA）收集患者體驗數(shù)據(jù)時不能保證受試者填報電子日志后無法修改，將使得eCOA數(shù)據(jù)真實性和準確性存疑等。

另一方面，申辦者的臨床試驗的質(zhì)量管理體系應當覆蓋臨床試驗的全過程，包括臨床試驗的設計、實施、記錄等環(huán)節(jié)。隨著臨床試驗參與方的增多，申辦者應當將供應商管理納入臨床試驗質(zhì)量管理體系，否則申辦者的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制便無法保證。當申辦者經(jīng)評估認為可采用遠程知情同意、遠程訪視、DTP等新模式開展臨床試驗時，申辦者應當在臨床試驗項目啟動前對相關擬參與的供應商開展合法合規(guī)性盡職調(diào)查，并根據(jù)調(diào)查結果和規(guī)范性要求完善申辦者與供應商簽署的合同，還需針對供應商開展“全鏈條"和“全生命周期"合規(guī)管理，以確保臨床試驗質(zhì)量，預防潛在風險，保障試驗過程的合規(guī)。

提前識別并控制供應商潛在風險同樣體現(xiàn)在ICH《E6（R3）：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（原則及附件1草案）中，其規(guī)定應確定試驗質(zhì)量的關鍵因素（即關鍵數(shù)據(jù)和流程）以及影響這些關鍵因素完整性并最終影響試驗結果可靠性的風險因素。DCT供應商本身資質(zhì)的違法違規(guī)以及受托實施臨床試驗職責的不當履約行為均可能構成影響臨床試驗質(zhì)量的潛在風險。因此，對DCT供應商進行合規(guī)管理是新型臨床試驗質(zhì)量管理的重要內(nèi)容。

（二）DCT供應商合規(guī)是啟動藥品注冊核查考慮的潛在風險因素

2022年1月1日起實施的《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》（以下簡稱“《啟動工作程序》"）對參與藥學研制、臨床試驗、藥理毒理學研究以及生產(chǎn)制造的相關單位和機構，即“全鏈條"研發(fā)生產(chǎn)主體及藥物研發(fā)“全生命周期"合規(guī)風險提出核查要求，明確了啟動藥品注冊核查的對象、啟動藥品注冊核查的風險考慮因素、核查原則和程序等問題[4]。啟動藥品注冊核查考慮的風險因素之一是研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素，諸如，研發(fā)生產(chǎn)主體的風險等級、既往接受核查情況及重大不合規(guī)問題等。藥審中心在臨床試驗和藥學研制與生產(chǎn)中重點關注的重大不合規(guī)問題包括質(zhì)量管理體系是否合規(guī)，受試者權益是否得到有效保障，臨床試驗或研發(fā)數(shù)據(jù)的真實性、可靠性及完整性是否存疑，法規(guī)依從性是否得到保證等。

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具體到DCT中，臨床試驗質(zhì)量管理同樣存在常見的合規(guī)問題，包括：eCOA采集的臨床試驗記錄不符合邏輯；倫理委員會未對DCT修訂方案及電子知情同意內(nèi)容進行審查；試驗用藥品部分原始記錄不完整；不良事件判斷不合理、描述不規(guī)范、記錄不及時；電子支付未能保護受試者個人信息等。申辦者是臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責任人，當申辦者將臨床試驗部分或全部工作委托給從事DCT的供應商時，若受托主體自身受到有因檢查或發(fā)生重大不合規(guī)問題，以及因其他不合規(guī)因素觸發(fā)藥品注冊核查，不僅申辦者的藥品注冊申請將受到影響，而且申辦者自身的合法合規(guī)信用也可能受到挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。因此，申辦者應當在與各供應商的協(xié)議中明確定義臨床試驗的職責、分工并適當?shù)赜涗洝τ谖薪o各供應商的工作和任務，申辦者應對上述活動進行必要的監(jiān)督。

二、DCT供應商合規(guī)管理面臨的主要問題

（一）DCT供應商合規(guī)風險不明確

DCT涉及的服務供應商眾多，包括遠程訪視服務供應商、遠程知情同意服務供應商、智能招募服務供應商、遠程監(jiān)查服務供應商、DTP服務供應商、電子支付服務供應商、eCOA服務供應商、呼叫中心服務供應商等。根據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品管理法實施條例》以及GCP的有關規(guī)定，上述供應商在提供DCT服務過程中面臨的合法合規(guī)性義務不盡相同。目前，因不同供應商的合規(guī)問題導致的藥物臨床試驗質(zhì)量出現(xiàn)的問題尚無明確統(tǒng)一的梳理和界定，這使得藥品監(jiān)管部門、申辦者、研究者、臨床試驗機構等各方缺乏監(jiān)管或是風險控制抓手，更阻礙了DCT體系的建設進程。

（二）DCT供應商合規(guī)自律尚無制度化要求

目前，DCT服務供應商數(shù)量呈逐年上升的趨勢，這也從側面反映出DCT模式對于提升臨床試驗效率、促進藥物研發(fā)成效顯著。由于DCT等新型臨床試驗模式尚處于試點探索初期，各相關方對于何為科學規(guī)范、可推廣的DCT運行管理和監(jiān)管模式尚無定論。例如，對于DCT供應商，監(jiān)管部門或行業(yè)組織尚無固定的合規(guī)監(jiān)管計劃安排，在重點領域和關鍵環(huán)節(jié)判定、風險識別以及重點檢查范圍劃定等方面也無常態(tài)化要求。因此，無論是內(nèi)部還是外部，DCT供應商行業(yè)都尚未建立并運行成熟的質(zhì)量管理體系，嚴格實施標準操作規(guī)程，及時研判并適應外部法律政策環(huán)境等，這可能會給DCT未來的成熟發(fā)展帶來風險。

（三）DCT供應商行業(yè)合規(guī)建設尚未形成

一是法律法規(guī)尚不健全。針對遠程智能技術服務供應商，尚未出臺供應商管理的規(guī)范性文件，包括數(shù)據(jù)供應商質(zhì)量管理規(guī)范（質(zhì)控體系）、對供應商的招采信用評價制度等。二是行業(yè)監(jiān)管缺位。以“可靠性、可控性和安全性"為核心的市場準入與退出門檻不明確；對失信和違約行為的懲戒措施與法律責任不明確等。三是行業(yè)自律不充分。具有公信力的官方組織或社會團體尚未承擔開展社會評級的職能，可供業(yè)內(nèi)公開使用的信用評價成果缺乏；從業(yè)人員準入資格標準缺乏；未能定期對從業(yè)人員進行充分的網(wǎng)絡安全、數(shù)據(jù)安全以及個人信息保護制度培訓；未能定期對從業(yè)人員進行職業(yè)道德教育；“合規(guī)從業(yè)、維護安全、良性競爭"的從業(yè)氛圍不夠濃厚等。

三、DCT供應商合規(guī)管理要求

DCT供應商作為臨床試驗項目的參與方，應當實施質(zhì)量保證和質(zhì)量控制，以及接受申辦者對外包工作的監(jiān)管。DCT的出現(xiàn)和發(fā)展必然會改變或拓展“試驗現(xiàn)場（實施臨床試驗相關活動的場所）"的概念，未來臨床試驗的發(fā)生地很可能是多個空間場所的組合[5]。雖然，臨床試驗的多方利益相關者目標一致，均是以患者為中心，為患者提供好藥并增加可及性，但開展數(shù)字化臨床試驗應謹慎，須關注安全性和數(shù)據(jù)可靠性[6]。為了保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全，DCT供應商需遵守的合規(guī)管理要求包含共性要求和特殊要求兩個方面。

（一）DCT供應商合規(guī)管理共性要求

根據(jù)GCP對臨床試驗活動，尤其是試驗管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存環(huán)節(jié)符合試驗方案、標準操作規(guī)程和相關法律法規(guī)的總體要求，DCT供應商應當恰當、真實、完整記錄DCT服務過程中所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)并保證可溯源。藥物臨床試驗數(shù)據(jù)是否真實可靠，決定了上市藥品的安全性和有效性[7]；與研究機構或研究者協(xié)商確定DCT系統(tǒng)的源數(shù)據(jù)、源文件，供申辦者進行監(jiān)查和稽查，以及供藥品監(jiān)管部門進行檢查；實施數(shù)據(jù)安全和隱私保護措施，包括但不限于數(shù)據(jù)加密、身份驗證和授權控制，以保護受試者的隱私和數(shù)據(jù)的安全；提供安全的數(shù)據(jù)傳輸和存儲解決方案，以保護受試者的隱私和試驗數(shù)據(jù)的完整性；在數(shù)據(jù)收集、使用、傳輸和存儲過程中實施嚴格的數(shù)據(jù)脫敏和加密措施，以確保受試者個人信息權益和隱私權得到良好保護。DCT并不是復制或取代傳統(tǒng)臨床試驗，臨床試驗的獨特性與復雜性決定了每一項試驗在方案設計上要做到平衡傳統(tǒng)臨床試驗與DCT元素，都需要根據(jù)試驗的具體情況考量決定[8]。

（二）DCT供應商合規(guī)管理特殊要求

1. 遠程訪視服務供應商職責

采取相應手段確認每次參加訪視人員為受試者本人；提供清晰、穩(wěn)定、實時的視頻和音頻通訊服務，使研究者和受試者能夠進行有效的遠程交流；提供可記錄和回放的視頻會議功能，便于記錄訪視過程，以確保試驗的完整性和質(zhì)量；確保訪視原始數(shù)據(jù)的有效保存及可溯源。

2. 遠程知情同意服務供應商職責

提供電子簽名和文檔管理系統(tǒng)，以便受試者能夠遠程閱讀和簽署知情同意書；避免不熟悉電子方式的受試者（包括老年人群等）的權益受損；為研究者和受試者提供知情同意過程的視頻連線和在線提問答疑服務，以確保受試者充分理解試驗的目的、程序和潛在風險。

3. 智能招募服務供應商職責

合規(guī)獲取潛在受試者個人信息；提供與醫(yī)療機構的系統(tǒng)集成解決方案，以便在醫(yī)療機構的數(shù)據(jù)庫中進行初步的受試者篩選。

4. 遠程監(jiān)查服務供應商職責

保證遠程監(jiān)查中的數(shù)據(jù)安全；提供安全、可靠的遠程監(jiān)查平臺，以便研究者和監(jiān)查人員能夠?qū)崟r訪問和審核試驗數(shù)據(jù)。

5. DTP服務供應商職責

提供安全、可靠、及時的藥物配送服務，確保受試者能夠按照臨床試驗的要求接收到藥物；提供符合法規(guī)要求的藥物儲存和管理服務，包括但不限于藥物的接收、存儲、分發(fā)和退還等；對于需要在特定溫度條件下運輸和儲存的藥物，應提供可靠的溫度控制和監(jiān)控解決方案。

6. 電子支付服務供應商職責

提供快速、準確的支付處理服務，確保受試者和其他相關方能夠及時接收到相應的補償；設計并實施有效的支付審核和驗證流程，以防止錯誤支付和欺詐活動。

7. eCOA服務供應商職責

提供可靠、易用的eCOA平臺，使受試者和研究人員能夠便捷、準確地記錄和提交臨床結局數(shù)據(jù)；實施合法有效的數(shù)據(jù)收集和處理流程，確保臨床結局數(shù)據(jù)的準確性和完整性。

8. 呼叫中心服務供應商

提供全天候的電話支持服務，以便記錄和向研究者及時傳達受試者的問題和情況；提供緊急聯(lián)系服務，以便在必要時為受試者提供及時的支持和援助。

下篇預告

我們將在本文的下篇繼續(xù)圍繞DCT供應商合規(guī)管理，提出完善管理與評估的措施，并建議強化法律法規(guī)體系、政府監(jiān)管和行業(yè)自律建設，以構建穩(wěn)固的合規(guī)管理基礎。

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