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背景

北京時間2020年2月1日凌晨，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）報道了美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者成功治愈的病例。診療中，醫(yī)生對一種尚未獲批準(zhǔn)的試驗性藥物"Remdesivir"的使用，引起了廣泛關(guān)注。

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Remdesivir（瑞德西韋）是由吉利德（Gilead）公司研發(fā)的抗病毒藥物。該藥物計劃用于埃博拉病毒的治療，但由于冠狀病毒與埃博拉病毒都具有RNA合成酶（RdRp），因此該藥物也有望能夠抑制冠狀病毒。由于患者病情惡化，在入院第七天，基于"同情用藥原則"，患者接受了靜脈注射Remdesivir。入院第八天，患者的臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見影的改善，并仍在迅速緩解。

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緊接著，一份來自全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）的文件進入公眾視野，該文件顯示，吉利德公司在研新藥Remdesivir將在中國開展用于治療新冠病毒肺炎的臨床試驗研究。該項試驗全稱為"一項臨床III期隨機雙盲安慰劑對照的評價瑞德西韋在輕度與中度2019-nCoV感染成人住院患者中的療效和安全性的多中心研究"（A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Remdesivir in Hospitalized Adult Patients With Mildly and Moderately Ill 2019-nCoV Infection）。公布的信息進一步顯示，該試驗計劃將于明天，2020年2月3日，在中日友好醫(yī)院啟動，由首都醫(yī)科大學(xué)作為申辦方，計劃入組270名相關(guān)患者，牽頭研究者為中日醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任兼呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二部主任曹彬教授。

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吉利德公司官宣表示，"盡管目前沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示Remdesivir（瑞德西韋）對于2019-nCoV的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了我們希望。在體外和動物模型中，Remdesivir（瑞德西韋）證實了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬于冠狀病毒，且與2019-nCoV在結(jié)構(gòu)上非常相似。"這個信息，似乎撕開了目前重壓在所有人心頭的重重烏云，在新型冠狀病毒傳染速度仍然無法得到有效控制的時刻，使隔離在家的我們看到了一線曙光——總是可以比雙黃連承載更多希望吧？

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Remdesivir目前仍處于臨床試驗階段，尚未在任何一個國家正式批準(zhǔn)上市，在剛才的新聞描述中，想必也有一個詞已經(jīng)引起大家的注意——"同情用藥原則"，美國這例幸運兒正是基于這一原則，使用了尚未上市的Remdesivir。即將在我國開展的三期臨床系隨機、雙盲試驗，該試驗也并不針對重度感染者，該試驗將于4月27日結(jié)束，這意味著：第一，重癥患者難以通過入組臨床試驗獲得藥物治療；第二，到藥品正式上市還有相當(dāng)長的一段時間。那么在此之前，"同情用藥原則"就成了別無選擇的重癥患者用上藥物的可選路徑。我國去年修訂并已實施的《藥品管理法》已經(jīng)納入了這一原則，Remdesivir完全有可能成為第一例，或者至少是首批（另一款希望之星克立芝，也已經(jīng)有相關(guān)的臨床試驗啟動，"一項評價洛匹那韋利托那韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在2019新型冠狀病毒感染住院患者中的療效和安全性的隨機、開放、對照的研究"），在中國適用該原則提供給患者使用的未上市藥物。

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按照美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的規(guī)定，同情用藥（Compassionate Use）也被稱為"擴大使用（Expanded Access）""病人使用（Named-patient Use）"，指對于患有嚴(yán)重或危及生命疾病的患者，在不能通過現(xiàn)有藥品或入選臨床試驗來得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經(jīng)上市許可的試驗用藥物。

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美國是世界上最早建立起同情用藥制度的國家。早在20世紀(jì)70年代，美國FDA就開始允許在對包括心血管、病毒性、腫瘤性的嚴(yán)重的、威脅生命的疾病進行治療時使用試驗性藥物（Investigational New Drug, IND）。1987年，F(xiàn)DA正式建立治療性IND機制，即允許在無其他合適治療選擇的情況下，允許在試驗外的臨床中申請使用已經(jīng)完成了III期臨床研究且獲得治療有效性充分證據(jù)的治療性IND。1997年,美國《食品藥品管理現(xiàn)代化法》對單個患者、中等數(shù)量患者、大量患者的同情用藥都做出了明確規(guī)定。根據(jù)美國FDA官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)，美國藥品審評研究中心（CDER）在2009-2015年間共收到了7292份（年均1215份）藥物同情使用申請，申請的獲批率約為99.5%。2016年，美國國會通過的《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）中對同情用藥作出了新的規(guī)定，要求藥物研發(fā)企業(yè)在公共網(wǎng)站發(fā)布同情用藥的實施計劃，促進病?；蛘呒毙柚委煹幕颊邊⒓油橛盟庬椖?。

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近年來，同情用藥制度在國際范圍內(nèi)被逐漸接受，目前歐盟、日本等已經(jīng)建立該制度。

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我國新《藥品管理法》剛剛納入"同情用藥制度"，第二十三條規(guī)定"對正在開展臨床試驗的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者"。

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在《藥品管理法》修訂之前，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾于2017年12月20日公布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》（以下簡稱"《同情用藥管理辦法（征求意見稿）》"），這正是我國"同情用藥制度"的嘗試。征求意見稿中，同情用藥被定義為拓展性同情使用臨床試驗用藥物（拓展性臨床試驗），指在一些情況下，患者不能通過參加臨床試驗來獲得臨床試驗用藥物時，允許在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)使用尚未得到批準(zhǔn)上市的藥物給急需的患者。

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《同情用藥管理辦法（征求意見稿）》尚未正式頒布，但《藥品管理法》的修訂標(biāo)志著同情用藥制度在我國正式落地。

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可以適用的藥物必須是"正在開展臨床試驗"的藥物，這里的"臨床試驗"應(yīng)為境內(nèi)經(jīng)審批的臨床試驗。《同情用藥管理辦法（征求意見稿）》其實已經(jīng)明確，同情用藥實際是臨床試驗用藥的擴展，盡管目前尚無具體的實施審批程序，但后續(xù)的實際開展主要還是基于臨床試驗進行，具體實施主體也應(yīng)是臨床試驗的研究者，在這種情況下，如無境內(nèi)經(jīng)審批、正在開展的臨床試驗，同情用藥也將無開展可能。

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《同情用藥管理辦法（征求意見稿）》規(guī)定，同情用藥適用的疾病須屬于"危及生命或嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量需早期干預(yù)且無有效治療手段的疾病"，新《藥品管理法》將之限縮為"嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病"。畢竟對未經(jīng)上市審批的藥物直接用于人體涉及患者生命健康的基本人權(quán)和醫(yī)療倫理方面的風(fēng)險，新《藥品管理法》對適用疾病進行限縮也是可以理解的。

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適用未上市藥物治療須"經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益"且"符合倫理原則"。對于具體衡量標(biāo)準(zhǔn)，新《藥品管理法》未作出明確規(guī)定。但結(jié)合國際上同情用藥制度的實踐經(jīng)驗，至少應(yīng)該滿足用藥對患者造成的風(fēng)險小于疾病自然發(fā)展對患者造成的風(fēng)險時，才考慮給予同情用藥。

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新《藥品管理法》僅提到同情用藥需經(jīng)"審查"，但并未規(guī)定由誰審查，如何審查。2019年9月30日公開征求意見的《藥品注冊管理辦法》（征求意見稿）第三十四條重申了新《藥品管理法》的規(guī)定，同時明確，由倫理委員會進行審查。

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這一規(guī)定與《同情用藥管理辦法（征求意見稿）》中關(guān)于審查的規(guī)定有較大出入，該征求意見稿第五條規(guī)定，（拓展性臨床試驗（即同情用藥）的）注冊申請人須向原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心提出申請，獲批后方可實施。

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《藥品注冊管理辦法》（征求意見稿）目前尚未頒布，該規(guī)定是否最終落地尚不得而知，但考慮到同情用藥本身是對危重病人所采取的措施，需求急迫，審查權(quán)過于集中并不利于該制度的有效實施，因此，將該制度的審查權(quán)限下放至開展臨床試驗的倫理委員會具有合理性。

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同情用藥是以未上市藥物進行臨床治療，其安全性、有效性的保障均劣于上市藥物，因此，患者知情同意比之于上市藥物的使用更為關(guān)鍵、重要。

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目前就哪些主體負(fù)責(zé)向患者披露相關(guān)信息，取得患者"知情同意"，新《藥品管理法》未做規(guī)定?？紤]到同情用藥制度本質(zhì)上其實是臨床試驗的擴展，適用同情用藥制度進行治療的患者，身份屬性等同于臨床試驗的受試者，因此，同情用藥制度項下的披露義務(wù)應(yīng)與臨床試驗中的披露義務(wù)保持一致，由研究者負(fù)責(zé)，同情用藥制度項下不應(yīng)加重生產(chǎn)研發(fā)企業(yè)的披露義務(wù)。

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截止至2020年2月1日24時，中國大陸地區(qū)累計報告新型冠狀病毒肺炎確診病例14380例，死亡病例328例，中國港澳臺地區(qū)累計確診病例31例。而到目前為止，無論中國官方，還是WHO的意見，都表示，至今還沒有專門用于預(yù)防和治療2019-nCoV的藥物。

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將在中國開展的針對Remdesivir的三期臨床試驗給了輕度、中度新冠肺炎住院患者可及藥物的希望，如果符合條件入組，將可能獲得該藥物的適用機會。

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2003年SARS之后，我國于2005年頒布了《國家食品藥品監(jiān)督管理局特別審批程序》，應(yīng)對公共衛(wèi)生事件的特效藥物可走特別審批程序快速完成藥品上市審批程序，2009年H1N1甲流疫苗即通過該程序上市。新《藥品管理法》的特別審批程序也明確規(guī)定，"在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，國家藥品監(jiān)督管理局可以依法決定對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需防治藥品實行特別審批。""對納入特別審批程序的藥品，可以根據(jù)疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范圍內(nèi)使用"。

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而"同情用藥制度"則是在臨床試驗和藥物獲批之外，為患者，尤其是面臨死亡威脅的重癥患者，開辟了一條全新的藥物可及路徑，合理適用該制度，完全可能于死亡線上挽救生命。該制度是"患者最佳受益"這一基本醫(yī)學(xué)倫理原則的產(chǎn)物。如果在此次疫情中適用同情用藥制度，在Remdesivir正式獲批前，感染者即可通過兩種途徑獲得Remdesivir治療，符合臨床試驗受試者條件的可以申請加入臨床試驗，而已危及生命的重癥患者則可申請同情用藥。

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無疑，如果Remdesivir順利完成臨床試驗，臨床驗證安全、有效，該藥物也很可能通過特別審批程序完成上市審批，并以最快速度用于臨床救治。但對于現(xiàn)已嚴(yán)重危及生命的感染者而言，恐怕已不可能等到Remdesivir上市，適用同情用藥制度，是這類感染者最后的希望。

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當(dāng)然，我們也不得不承認(rèn)，未上市藥物禁止臨床應(yīng)用是原則，而"同情用藥制度"是例外，其適用通常是個例審查判斷。在感染人數(shù)多、涉及范圍廣的公共衛(wèi)生事件中適用同情用藥制度，僅局限于個例適用很可能產(chǎn)生社會問題，而規(guī)模化適用則面臨諸多問題與風(fēng)險。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院王立銘教授也提示， "我們?nèi)匀恍枰崔嘧_動，老老實實去完成該做的事情：在實驗室里，測試兩種藥物對新冠病毒的抑制作用（吉利德公司宣稱正在做這些實驗）；更重要的是，盡快組織設(shè)計嚴(yán)格和合理的人體臨床試驗，盡可能令人信服地證明兩種藥物真的能夠?qū)崒嵲谠诘貛椭颊摺?

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面對當(dāng)下每天不斷增長的冠狀病毒感染者死亡數(shù)量，我們當(dāng)然不能寄希望于Remdesivir一藥定乾坤，但在如此嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件中，尤其是在前所未見的新型病毒的應(yīng)對中，在平衡安全與保障知情同意的前提下，盡量增加新型藥物的可及性總是方向不錯的嘗試。

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