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制藥業(yè)中的生產(chǎn)服務(wù)外包（Contract Manufacturing Organization，"CMO"）模式，是指醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)將藥品生產(chǎn)委托給第三方，由接受委托的第三方藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，雙方通過合同形式約定制劑生產(chǎn)、包裝等專業(yè)化服務(wù)的藥品生產(chǎn)模式。制藥行業(yè)中，原料藥、成品藥和相關(guān)物料等都可以進(jìn)行生產(chǎn)服務(wù)外包。CMO模式對于藥品研發(fā)企業(yè)來說，可以解決其重資產(chǎn)投入的難題，令輕資產(chǎn)運(yùn)行的藥品研發(fā)企業(yè)和機(jī)構(gòu)有機(jī)會(huì)在不自建藥廠的前提下合法運(yùn)營所開發(fā)藥品。CMO模式的有效執(zhí)行，必將大幅推進(jìn)中國制藥行業(yè)的進(jìn)步。本文對CMO模式的探討僅限于成品藥的生產(chǎn)服務(wù)外包。

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CMO模式以藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，"MAH"）制度為依托。MAH制度的核心在于藥品上市許可與生產(chǎn)許可相分離，藥品上市許可持有人可以委托第三方生產(chǎn)藥品。在我國的制藥行業(yè)實(shí)踐中，有時(shí)在用語上也將CMO與MAH制度并用和交叉使用，均用于指代藥品委托生產(chǎn)模式。

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事實(shí)上，CMO/MAH模式在國際上已經(jīng)實(shí)行多年。美國與歐盟一直以來實(shí)行CMO/MAH制度并逐步完善其監(jiān)管，日本則在2005年正式引入了CMO/MAH制度。在這些具備成熟經(jīng)驗(yàn)的國家和地區(qū)，目前CMO產(chǎn)業(yè)構(gòu)架已趨于成熟，專業(yè)化 CMO 服務(wù)已經(jīng)成為制藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈的不可或缺的一環(huán)。

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自2015年8月9日發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）提出開展MAH制度試點(diǎn)開始，中國監(jiān)管部門就逐步對藥品監(jiān)管制度的改革展開探討，并逐步形成法律、法規(guī)、制度，截止本文發(fā)稿之日，相關(guān)法律法規(guī)已經(jīng)幾近成型，但是還有若干處尚待明確以及完善。本文將結(jié)合我國MAH制度的基本框架，解讀CMO模式。

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近年來，我國制藥行業(yè)規(guī)模不斷擴(kuò)張，已逐步成為全球第二大制藥國，以下數(shù)據(jù)[1]可以大致展現(xiàn)近年來中國制藥市場的規(guī)模及發(fā)展態(tài)勢：

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我們期待，在醫(yī)藥行業(yè)多種政策引導(dǎo)及市場需求增加等多重作用下，中國制藥行業(yè)會(huì)繼續(xù)保持穩(wěn)定發(fā)展，并迎來產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級及結(jié)構(gòu)調(diào)整的機(jī)遇發(fā)展期。

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如前文所述，CMO模式的執(zhí)行，以MAH制度落地為前提。

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我國長期以來實(shí)行藥品上市許可與生產(chǎn)相綁定的藥品注冊管理模式，藥品注冊批準(zhǔn)文件頒發(fā)給該藥品生產(chǎn)企業(yè)，由該藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)和藥品上市。

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為提高新藥研發(fā)積極性及藥品生產(chǎn)資源的有效配置，我國自2015年起逐步試點(diǎn)MAH制度，并最終通過2019年12月1日起生效的《藥品管理法》（"新《藥品管理法》"）正式在全國范圍內(nèi)確立了該制度。在中國法項(xiàng)下，藥品注冊批準(zhǔn)文件（也就是俗稱的"藥證"）的持有人，即為藥品上市許可的持有人，其可以選擇自行生產(chǎn)該藥品，也可以選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)該藥品。

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• （一）MAH制度下藥品的生產(chǎn)與流通

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在MAH制度下，藥品上市許可持有人選擇委托生產(chǎn)并委托銷售的，藥品在各參與主體之間的生產(chǎn)與流通大致如下圖所示：

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• （二）持有人主體及其資質(zhì)要求

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新《藥品管理法》規(guī)定企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等可以成為藥品上市許可持有人，藥品上市許可持有人應(yīng)具有質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控和責(zé)任賠償?shù)饶芰?。由此可見，新《藥品管理法》對藥品上市許可持有人的資質(zhì)審核主要集中在質(zhì)量控制和責(zé)任承擔(dān)方面。因上市與生產(chǎn)相分離，藥品上市許可持有人無需具有藥品生產(chǎn)能力。

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值得注意的是，根據(jù)新《藥品管理法》，如藥品上市許可持有人為境外企業(yè)，應(yīng)當(dāng)由其指定的在中國境內(nèi)的企業(yè)法人履行藥品上市許可持有人義務(wù)，與藥品上市許可持有人承擔(dān)連帶責(zé)任。這一規(guī)則對境外藥品上市許可持有人在風(fēng)險(xiǎn)保障方面提出了更嚴(yán)格的要求。對于境外藥品上市許可持有人，可考慮指定其中國境內(nèi)子公司或相關(guān)代理服務(wù)商，與其承擔(dān)連帶責(zé)任。

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• （三）藥品上市許可的取得

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MAH制度下，藥品上市許可的取得包括原始取得和繼受取得。申請人通過藥品注冊程序經(jīng)批準(zhǔn)獲得藥品注冊證書后即自動(dòng)成為藥品上市許可持有人。藥品上市后，藥品上市許可也可經(jīng)審批轉(zhuǎn)讓給符合藥品上市許可持有人資質(zhì)條件的受讓方，該受讓方也無需具有藥品生產(chǎn)能力。

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此前，由于藥品上市與生產(chǎn)相綁定，國內(nèi)已上市藥品的"轉(zhuǎn)讓"主要通過《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》（"《技術(shù)轉(zhuǎn)讓規(guī)定》"）規(guī)定的藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓來實(shí)現(xiàn)，即受讓方通過承接該藥品的生產(chǎn)以獲得藥品注冊批準(zhǔn)文件。因受讓方須為藥品生產(chǎn)企業(yè)，且《技術(shù)轉(zhuǎn)讓規(guī)定》對于藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓規(guī)定了相關(guān)條件限制（如未取得《新藥證書》的品種，轉(zhuǎn)讓方與受讓方須具有股權(quán)控制關(guān)系），通過該方式實(shí)現(xiàn)藥品"轉(zhuǎn)讓"非常困難。實(shí)踐中有些醫(yī)藥企業(yè)則通過股權(quán)收購的形式來最終控制藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品品種。但股權(quán)收購也存在承繼被收購企業(yè)其他相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等問題，實(shí)踐中運(yùn)用有限。

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由此可見，在MAH制度實(shí)施前，因制度所限，市場上藥品上市許可的流轉(zhuǎn)并不活躍。在MAH制度下，藥品上市許可的轉(zhuǎn)讓不再與生產(chǎn)的變更相綁定，原則上符合藥品上市許可持有人資質(zhì)的受讓方均可經(jīng)審批獲得藥品上市許可。此后，藥品上市許可的轉(zhuǎn)讓將更為靈活和規(guī)范化，結(jié)合CMO模式的運(yùn)用，醫(yī)藥企業(yè)將具有更大的自由度進(jìn)行商業(yè)安排。

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MAH制度實(shí)施之前，在注冊生產(chǎn)捆綁的模式下，我國國內(nèi)上市藥領(lǐng)域的CMO模式運(yùn)用有限，藥品領(lǐng)域的CMO服務(wù)主要面向國際市場，為國際制藥巨頭境外上市藥品提供藥品生產(chǎn)等服務(wù)。就境內(nèi)委托生產(chǎn)而言，根據(jù)《藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》，藥品生產(chǎn)的委托方和受托方均應(yīng)是持有GMP認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)，且CMO模式的開展僅限于"因技術(shù)改造暫不具備生產(chǎn)條件和能力或產(chǎn)能不足暫不能保障市場供應(yīng)"，此外委托生產(chǎn)還需取得省級食品藥品監(jiān)督管理部門頒發(fā)的《藥品委托生產(chǎn)批件》。因此，在注冊生產(chǎn)捆綁的制度下，CMO產(chǎn)業(yè)的發(fā)展面臨許多限制，難以便捷地開展。

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近年來改革藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管模式的呼聲日漸高漲，MAH制度確立后，與新的CMO模式相關(guān)的規(guī)則在MAH制度框架下也逐步完善。MAH制度下的CMO模式的相關(guān)規(guī)則梳理如下：

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• （一）受托生產(chǎn)企業(yè)的資質(zhì)

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對于藥品生產(chǎn)企業(yè)的條件與資質(zhì)，2020年3月30日發(fā)布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（注：該法尚待2020年7月1日起正式生效）第三條要求從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)應(yīng)"依法取得藥品生產(chǎn)許可證，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求"，第六條規(guī)定了取得藥品生產(chǎn)許可證須滿足的各項(xiàng)生產(chǎn)條件。由于新《藥品管理法》取消了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（"GMP"）認(rèn)證而轉(zhuǎn)為動(dòng)態(tài)監(jiān)管，受托生產(chǎn)企業(yè)無需再取得GMP認(rèn)證，但其生產(chǎn)過程須全程滿足GMP的要求。

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因此，新《藥品管理法》中的MAH制度下，受托生產(chǎn)企業(yè)所需滿足的條件包括：1) 取得藥品生產(chǎn)許可證；2) 生產(chǎn)過程全程滿足GMP的要求。

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• （二）受托生產(chǎn)的藥品范圍

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藥品委托生產(chǎn)還應(yīng)注意對于如下藥品，存在相關(guān)藥品委托生產(chǎn)的限制：

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1、?血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品不得委托生產(chǎn)（國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另有規(guī)定的除外）。

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2、?經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)。

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3、超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。

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• （三）受托生產(chǎn)企業(yè)登記及變更

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根據(jù)2020年3月30日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（注：該法尚待2020年7月1日起正式生效），藥品注冊證書會(huì)同時(shí)載明藥品上市許可持有人和生產(chǎn)企業(yè)信息，在藥品注冊申請階段，藥品審評中心會(huì)基于其對風(fēng)險(xiǎn)的評估決定是否啟動(dòng)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。因此我們理解，藥品生產(chǎn)企業(yè)登記為該藥品的受托生產(chǎn)企業(yè)是在藥品注冊審批程序中同時(shí)進(jìn)行的。

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在藥品注冊上市后，藥品上市許可持有人如需變更其所委托的生產(chǎn)企業(yè)，則應(yīng)根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，履行相應(yīng)的審批或備案手續(xù)。

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• （四）藥品委托生產(chǎn)

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CMO模式下，藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)為委托服務(wù)關(guān)系。受托生產(chǎn)企業(yè)依照藥品上市許可持有人要求以及GMP規(guī)范生產(chǎn)藥品并收取委托生產(chǎn)費(fèi)用，藥品上市許可持有人進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制和監(jiān)督管理。雙方應(yīng)根據(jù)其所訂立的委托生產(chǎn)服務(wù)合同和質(zhì)量控制合同等，對生產(chǎn)條件、生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量保證、產(chǎn)品提供及費(fèi)用支付、知識產(chǎn)權(quán)等各方面安排進(jìn)行約定。

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• （五）藥品銷售

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在MAH制度實(shí)施前，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以自行銷售其所生產(chǎn)的藥品。

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MAH制度下，藥品上市許可持有人有權(quán)進(jìn)行藥品上市銷售，但無論是藥品上市許可持有人還是受托生產(chǎn)企業(yè)，除非符合藥品經(jīng)營的相關(guān)條件，均不具有自行銷售的權(quán)利。根據(jù)新《藥品管理法》，藥品上市許可持有人如自行銷售藥品須具備藥品經(jīng)營條件，否則需要委托藥品經(jīng)營企業(yè)銷售。因此，如藥品上市許可持有人委托藥品經(jīng)營企業(yè)銷售，則可約定受托生產(chǎn)企業(yè)將藥品直接交付至指定的藥品經(jīng)營企業(yè)。

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• （六）跨境CMO

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新《藥品管理法》并沒有禁止跨境進(jìn)行藥品委托生產(chǎn)。如果跨境CMO模式可行，這將給我國醫(yī)藥行業(yè)帶來重大變化。在藥品上市許可與生產(chǎn)許可相綁定的原制度下，如果境外企業(yè)擬在中國上市某種藥品并在中國境內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)，則通常該藥品須以國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的名義注冊為國產(chǎn)藥。而在MAH制度和跨境CMO模式下，境外企業(yè)或可直接持有藥品注冊證書并將藥品委托中國的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，而無需以國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名義進(jìn)行藥品注冊。如果跨境委托生產(chǎn)可以實(shí)現(xiàn)，則一方面境外持有人可以委托中國藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)國內(nèi)上市藥，另一方面國內(nèi)持有人亦可委托境外藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)國內(nèi)上市藥后進(jìn)口至國內(nèi)。

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