?

?

RWS是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（即真實(shí)世界數(shù)據(jù)，Real World Data，RWD）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過(guò)分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品的使用情況及潛在獲益或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（即真實(shí)世界證據(jù)，Real World Evidence，RWE）的研究過(guò)程。

?

RWD是指與患者使用藥物以及健康狀況有關(guān)的、來(lái)源于各種日常醫(yī)療過(guò)程所收集的數(shù)據(jù)，包括了電子病歷（Electronic Medical Record，EMR）、電子健康檔案（Electronic Health Record，EHR）、醫(yī)保數(shù)據(jù)（Medicare Data）、出生死亡登記、患者報(bào)告結(jié)果、患者和疾病登記、前瞻性觀察研究、生物標(biāo)志物研究、可穿戴設(shè)備和傳感器、移動(dòng)健康數(shù)據(jù)、公共健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等。

?

RWE是指通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展真實(shí)世界研究，通過(guò)整理、分析所得到的回答相應(yīng)臨床問題的臨床證據(jù)。

?

在RWS出現(xiàn)之前，隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Randomized-Controlled Trials，RCTs）是公認(rèn)的藥物和醫(yī)療器械療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。藥械注冊(cè)上市或上市后增加適應(yīng)癥的審批一般都需要企業(yè)提供RCTs的研究結(jié)果。然而隨著循證醫(yī)學(xué)不斷向前發(fā)展，RCTs的局限性逐漸暴露出來(lái)，例如由于該類研究是在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）環(huán)境中進(jìn)行的，研究人群的選擇相對(duì)單一、納排標(biāo)準(zhǔn)多且嚴(yán)格、隨訪時(shí)間短等等，最終導(dǎo)致RCTs的研究結(jié)果無(wú)法說(shuō)明藥物/器械在真實(shí)診療環(huán)境中的有效性和安全性，更難以提供充足的后續(xù)信息幫助專家追蹤藥物/器械長(zhǎng)期的療效表現(xiàn)。

?

RWS因?yàn)檠a(bǔ)足了RCTs固有的缺陷而逐漸受到關(guān)注。與RCTs相比，RWS在研究場(chǎng)景、人群、方法和干預(yù)要求上都有很大的不同。RWS的實(shí)施地點(diǎn)以及干預(yù)條件為真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境；對(duì)受試者的選擇一般不加特別的限制條件；干預(yù)措施和臨床實(shí)踐一樣，并可由患者和醫(yī)師進(jìn)行交流而改變干預(yù)方法；需要設(shè)計(jì)良好的數(shù)據(jù)庫(kù)，并長(zhǎng)期跟蹤并記錄患者的隨訪結(jié)果。

?

?

2016年12月，美國(guó)國(guó)會(huì)已通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act），法案明確美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）可在合適情況下使用RWD，作為醫(yī)療器械及藥品上市后研究及新適應(yīng)證開發(fā)的審批證據(jù)。

?

FDA也在2017年7月27日發(fā)布《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》草案，2017年8月31日發(fā)布了最新版，該指南被認(rèn)為是FDA對(duì)RWE用于醫(yī)療器械法規(guī)決策的表態(tài)。

?

2017年8月18日，人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）發(fā)布了 ICH E11 補(bǔ)充文件：用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介紹了真實(shí)世界研究在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

?

2017年10月8日，NMPA出臺(tái)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提到為滿足臨床急需藥品醫(yī)療器械使用需求，加快審評(píng)審批，允許可附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究，此類補(bǔ)充研究可部分歸屬于RWS范疇。

?

2018年8月，吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)和中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組共同整理的《中國(guó)真實(shí)世界研究指南（2018年版）》對(duì)RWS給出了最為全面的解釋和說(shuō)明。

?

2019年4月，著名醫(yī)學(xué)雜志《JAMA Cardiology》發(fā)表的兩篇文章《The Future of Registries in the Era of Real-world Evidence for Medical Devices》和《What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future》，聚焦于RWS時(shí)代，提出要在心血管疾病領(lǐng)域通過(guò)充分利用患者注冊(cè)登記數(shù)據(jù)來(lái)改善療法和臨床實(shí)踐。

?

2019年5月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見稿）》，明確RWE在藥物研發(fā)中的地位和適用范圍，并將探究RWE的評(píng)價(jià)原則，以期為工業(yè)界利用RWE支持藥物研發(fā)提供科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。

?

2019年7月，中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟（China REAL）圍繞著如何建立研究型數(shù)據(jù)庫(kù)、如何開展治療結(jié)局的評(píng)價(jià)發(fā)布了5份詳實(shí)的技術(shù)規(guī)范。

?

2019年9月10日，國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局和NMPA聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》，指出在樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)開展真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)應(yīng)用研究。

?

2019年9月19日，海南省辦公廳和國(guó)家藥監(jiān)局綜合司聯(lián)合印發(fā)《海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實(shí)施方案》，決定在樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)試點(diǎn)對(duì)臨床急需進(jìn)口藥械的真實(shí)世界研究。[2]

?

2019年12月13日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（CMDE）就《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，旨在初步規(guī)范和合理引導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，為申請(qǐng)人使用醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)以及監(jiān)管部門對(duì)該類臨床數(shù)據(jù)的審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)。

?

2020年1月3日，NMPA發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》（《RWE指導(dǎo)原則》）。《RWE指導(dǎo)原則》）從RWS的相關(guān)定義、RWE支持藥物監(jiān)管決策、RWS的基本設(shè)計(jì)、RWE的評(píng)價(jià)、與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流等方面對(duì)真實(shí)世界研究支持藥品注冊(cè)有關(guān)工作進(jìn)行了指導(dǎo)和規(guī)范。

?

2020年6月16日，海南省六屆人大常委會(huì)第二十次會(huì)議審議通過(guò)《海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)條例》（《條例》），自公布之日起施行?！稐l例》鼓勵(lì)開展先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用研究，探索將臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)，縮短上市時(shí)間。

?

2020年8月3日，CDE發(fā)布了《關(guān)于公開征求<用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）>意見的通知》（《RWD指導(dǎo)原則》）?！禦WD指導(dǎo)原則》介紹了RWD常見的主要來(lái)源和主要問題，提出了RWD適用性評(píng)價(jià)的原則，規(guī)范了RWD的治理、合規(guī)性、安全性和質(zhì)量管理體系，其中特別強(qiáng)調(diào)了個(gè)人信息保護(hù)和數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)合規(guī)性等問題。目前征求意見稿仍在征求意見中。

?

2020年8月27日，CDE發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，著重介紹現(xiàn)階段真實(shí)世界研究支持我國(guó)兒童藥物研發(fā)時(shí)的常見情形及關(guān)注點(diǎn)，適用于各類別兒童用藥，包括化學(xué)藥品、中藥及生物制品。

?

2020年9月1日，海南省人民政府辦公廳印發(fā)了《海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)制度集成創(chuàng)新改革方案》，海南省藥品監(jiān)管局在國(guó)家藥品監(jiān)管局的指導(dǎo)下，利用特許藥械政策，開展臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作，探索將未經(jīng)中國(guó)注冊(cè)、經(jīng)批準(zhǔn)在樂城先行區(qū)使用的特許藥械臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)過(guò)科學(xué)的研究設(shè)計(jì)，嚴(yán)格的數(shù)據(jù)采集，高效的信息處理，正確的統(tǒng)計(jì)分析，多維度的結(jié)果評(píng)價(jià)，轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，用于在中國(guó)注冊(cè)審批。臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)可以縮短全球創(chuàng)新藥械進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的時(shí)間，降低注冊(cè)成本，從而使眾多國(guó)際創(chuàng)新藥械企業(yè)更加積極地推動(dòng)創(chuàng)新藥械進(jìn)入中國(guó)，惠及廣大患者，同時(shí)也為國(guó)家藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革，提速全球創(chuàng)新藥械在我國(guó)臨床使用的可及性，提供了新的解決途徑。

?

除上述已出臺(tái)或正在制定中的指導(dǎo)文件外，由于RWS涉及藥物與醫(yī)療器械的研發(fā)，在此過(guò)程中將開展必要的臨床研究，且在特定研究方式下還將涉及對(duì)醫(yī)療數(shù)據(jù)的使用，因而根據(jù)實(shí)際活動(dòng)開展情況，RWS不僅需要遵守藥物研發(fā)或醫(yī)療器械研發(fā)本身所涉及的法律法規(guī)及規(guī)范性文件（如《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》/《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法》，以及《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等），還需要視其研究方式而注意個(gè)人信息保護(hù)和跨境數(shù)據(jù)傳輸?shù)忍囟I(lǐng)域的法律規(guī)范要求。

?

?

根據(jù)《海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)工作實(shí)施方案》、《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》、《海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)條例》、《海南自由貿(mào)易港博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)制度集成創(chuàng)新改革方案》等規(guī)定，依托于海南自由貿(mào)易港和"新老國(guó)九條"[3]等一系列優(yōu)惠政策，樂城先行區(qū)已初步形成"醫(yī)療特區(qū)"，并成為全國(guó)唯一一個(gè)開展臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用的試驗(yàn)點(diǎn)。

?

根據(jù)Clinical Trials上登記的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年1月10日，全球已經(jīng)開展1800多項(xiàng)真實(shí)世界研究，其中在中國(guó)開展的研究有208項(xiàng)。

?

2020年3月26日，某跨國(guó)公司的"青光眼引流管XEN Glaucoma Treatment System"產(chǎn)品通過(guò)了NMPA上市審批，該產(chǎn)品在注冊(cè)中使用了在海南博鰲樂城先行區(qū)收集的臨床真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行人種差異評(píng)價(jià)，是國(guó)內(nèi)首個(gè)使用真實(shí)世界證據(jù)而取得上市批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品。[4]

?

據(jù)報(bào)道，第二批臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)共有30家企業(yè)47個(gè)產(chǎn)品報(bào)名參與，比第一批增長(zhǎng)292%，覆蓋美國(guó)、日本、瑞士、德國(guó)、法國(guó)、意大利等多個(gè)國(guó)家地區(qū)，其中大多數(shù)是知名國(guó)際藥企的產(chǎn)品，包括波士頓科學(xué)、羅氏診斷、領(lǐng)先仿生、捷邁、參天制藥、優(yōu)時(shí)比等。[5]

?

RWE應(yīng)用于中國(guó)注冊(cè)臨床評(píng)價(jià)可縮短產(chǎn)品在中國(guó)的上市注冊(cè)時(shí)間及成本，同時(shí)可應(yīng)用于支持醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)。根據(jù)CMDE發(fā)布的《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿），RWE可應(yīng)用于下臨床評(píng)價(jià)中[6]：

?

• 在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑中提供臨床證據(jù)；

• 用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充；

• 臨床急需進(jìn)口器械在國(guó)內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充；

• 作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照；

• 為單組目標(biāo)值的構(gòu)建提供臨床數(shù)據(jù)；

• 支持適用范圍和適應(yīng)癥的修改；

• 支持在說(shuō)明書中修改臨床聲稱；

• 支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究；

• 于高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械的遠(yuǎn)期安全有效性評(píng)價(jià)；

• 用于治療罕見病的醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，加快其上市進(jìn)程，滿足患者需求

• 上市后監(jiān)測(cè)。

?

目前，海南真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)取得的成效僅體現(xiàn)在醫(yī)療器械領(lǐng)域，在藥品上的應(yīng)用仍然任重道遠(yuǎn)。10月23日，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司、海南省藥品監(jiān)督管理局及博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)管理局聯(lián)合舉辦的藥品臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點(diǎn)座談會(huì)在樂城先行區(qū)舉行。[7]CDE主任孔繁圃在座談會(huì)中表示將與海南省藥監(jiān)局進(jìn)行深度合作，共建關(guān)于藥物臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究的工作平臺(tái)。海南省藥監(jiān)局李治平局長(zhǎng)表示海南省藥監(jiān)局將在NMPA注冊(cè)司和CDE指導(dǎo)下，摸索可推廣可復(fù)制的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究創(chuàng)新范例，全力做好藥品監(jiān)管，同時(shí)為企業(yè)做好服務(wù)。

?

此次座談會(huì)是臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)相關(guān)試點(diǎn)工作在樂城開展以來(lái)，首次針對(duì)藥品試點(diǎn)品種和研究方案召開的專家座談會(huì)，這將進(jìn)一步推動(dòng)未來(lái)真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療藥械和產(chǎn)品在我國(guó)的注冊(cè)審批，為全國(guó)藥械審評(píng)審批制度改革積累經(jīng)驗(yàn)、探索方法，為提速全球創(chuàng)新醫(yī)療藥品在我國(guó)的可及性提供新途徑、新方案。

?

?

[2]?http://hnrb.hinews.cn/html/2019-10/16/content_3_1.htm

[3] 新老"國(guó)九條"：2019年9月，國(guó)家發(fā)展改革委、國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家中醫(yī)藥局、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》，賦予樂城先行區(qū)新的特殊政策，可稱之為新"國(guó)九條"。2013年2月，國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于同意設(shè)立海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的批復(fù)》，同意在先行區(qū)先行先試九條政策措施，可稱之為老"國(guó)九條"。

[4]?https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/gggzjzh/20200326212201538.html

[5]?http://www.hq.xinhuanet.com/service/2020-05/28/c_1126042509.htm

[6] https://www.cmde.org.cn/CL0004/20139.html

[7]?https://mp.weixin.qq.com/s/_7f9Ngj2WYECl4swCrCARA

?