上期回顧：在上篇中，我們分析了遠程醫(yī)療的法規(guī)對遠程臨床試驗開展的影響、遠程臨床對研究機構(gòu)的設(shè)施和條件的要求和挑戰(zhàn)、電子病歷系統(tǒng)建設(shè)對遠程臨床的意義及其法規(guī)評述。本篇將對中國開展電子知情同意、現(xiàn)行法規(guī)下試驗用藥品直達受試者（DTP）的可行性、申辦者及研究機構(gòu)/研究者各自應(yīng)當承擔哪些責任、我國目前的臨床試驗電子數(shù)據(jù)法律法規(guī)框架、臨床試驗電子數(shù)據(jù)如何做到合規(guī)等問題進行分析。

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中國開展電子知情同意面臨哪些困難？有哪些法律法規(guī)亟待完善？

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《藥品管理法》第二十一條：實施藥物臨床試驗，應(yīng)當向受試者或者其監(jiān)護人如實說明和解釋臨床試驗的目的和風險等詳細情況，取得受試者或者其監(jiān)護人自愿簽署的知情同意書，并采取有效措施保護受試者合法權(quán)益。

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《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第二十三條：研究者實施知情同意，應(yīng)當遵守赫爾辛基宣言的倫理原則，并符合以下要求：（一）研究者應(yīng)當使用經(jīng)倫理委員會同意的最新版的知情同意書和其他提供給受試者的信息。如有必要，臨床試驗過程中的受試者應(yīng)當再次簽署知情同意書?！?/p>

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《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》第三十三條：項目研究者開展研究，應(yīng)當獲得受試者自愿簽署的知情同意書；受試者不能以書面方式表示同意時，項目研究者應(yīng)當獲得其口頭知情同意，并提交過程記錄和證明材料。第三十四條：對無行為能力、限制行為能力的受試者，項目研究者應(yīng)當獲得其監(jiān)護人或者法定代理人的書面知情同意。

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《電子簽名法》第十三條：電子簽名同時符合下列條件的，視為可靠的電子簽名：（一）電子簽名制作數(shù)據(jù)用于電子簽名時，屬于電子簽名人專有；（二）簽署時電子簽名制作數(shù)據(jù)僅由電子簽名人控制；（三）簽署后對電子簽名的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)；（四）簽署后對數(shù)據(jù)電文內(nèi)容和形式的任何改動能夠被發(fā)現(xiàn)。當事人也可以選擇使用符合其約定的可靠條件的電子簽名。

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《民法典》第一千二百一十九條：醫(yī)務(wù)人員在診療活動中應(yīng)當向患者說明病情和醫(yī)療措施。需要實施手術(shù)、特殊檢查、特殊治療的，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當及時向患者具體說明醫(yī)療風險、替代醫(yī)療方案等情況，并取得其明確同意；不能或者不宜向患者說明的，應(yīng)當向患者的近親屬說明，并取得其明確同意。醫(yī)務(wù)人員未盡到前款義務(wù)，造成患者損害的，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當承擔賠償責任。

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《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第二十六條第二款：醫(yī)師進行實驗性臨床醫(yī)療，應(yīng)當經(jīng)醫(yī)院批準并征得患者本人或者其家屬同意。

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《醫(yī)療機構(gòu)管理條例》（2016修訂）第三十三條：醫(yī)療機構(gòu)施行手術(shù)、特殊檢查或者特殊治療時，必須征得患者同意，并應(yīng)當取得其家屬或者關(guān)系人同意并簽字；無法取得患者意見時，應(yīng)當取得家屬或者關(guān)系人同意并簽字；無法取得患者意見又無家屬或者關(guān)系人在場，或者遇到其他特殊情況時，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)當提出醫(yī)療處置方案，在取得醫(yī)療機構(gòu)負責人或者被授權(quán)負責人員的批準后實施。

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藥監(jiān)局評審中心于2020年7月14日發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）》指出，已經(jīng)參與臨床試驗的受試者可能對方案的變更等需要重新知情同意，應(yīng)避免受試者僅為了重新知情同意而特意前往臨床試驗機構(gòu)，可考慮用替代手段獲得重新知情同意。例如在獲得重新知情同意之前，通過郵件或者快遞、電子郵件等方式將最新患者信息表和知情同意書提供給受試者。通過電話或者視頻電話與受試者聯(lián)系，獲得口頭同意并附上電子郵件等形式的確認。對于以此種方式獲得的知情同意應(yīng)記錄在案，當受試者可以返回臨床試驗機構(gòu)時，應(yīng)該盡早通過常規(guī)知情同意程序進行確認。

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電子知情同意是適應(yīng)臨床試驗信息化發(fā)展趨勢的一種有效知情方式。我國在電子知情同意方面的發(fā)展還處于起步階段，我國現(xiàn)狀仍然是采用傳統(tǒng)紙質(zhì)版簽署的知情同意書，由受試者或其代理人進行手寫簽署，我國尚缺電子知情同意數(shù)字化系統(tǒng)的構(gòu)建。[1]

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從現(xiàn)有法律法規(guī)來看，雖然對于與知情同意相關(guān)的規(guī)定可以散見于一些規(guī)章條例中，但是缺乏系統(tǒng)完整的體系，關(guān)于電子知情同意制度的法律法規(guī)更是空缺。目前只從《中華人民共和國電子簽名法》中可以窺見，電子知情同意在滿足數(shù)據(jù)電文的書面形式、原件形式和文件保存形式時，可以作為具有法律效力的知情同意形式，但是由于缺乏系統(tǒng)性的法規(guī)約束，電子知情同意很難有進一步的發(fā)展。建議在將來的立法過程中，關(guān)注危重患者及其他特殊群體的知情同意問題、家屬代簽問題以及遠程充分告知等問題。

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現(xiàn)行法規(guī)下試驗用藥品直達受試者（DTP）是否可行？申辦者及研究機構(gòu)/研究者各自應(yīng)當承擔哪些責任？

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2020年4月23日，國家藥監(jiān)局與國家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布了新版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（"《規(guī)范》"）。根據(jù)《規(guī)范》第二章第十一條（二十四）的定義，"試驗用藥品"指用于臨床試驗的試驗藥物、對照藥品?！兑?guī)范》第二十一條規(guī)定：研究者和臨床試驗機構(gòu)對申辦者提供的試驗用藥品有管理責任。包括，應(yīng)當指派有資格的人員管理試驗用藥品，對試驗用藥品在臨床試驗機構(gòu)的接收、貯存、分發(fā)、回收、退還及未使用的處置等管理應(yīng)當遵守相應(yīng)的規(guī)定并保存記錄，試驗用藥品的貯存應(yīng)當符合相應(yīng)的貯存條件等?！兑?guī)范》第三十九條規(guī)定，申辦者應(yīng)當免費向受試者提供試驗用藥品。

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《規(guī)范》第四十五條規(guī)定，申辦者對試驗用藥品的供給和管理承擔責任。

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國家市場監(jiān)督管理總局于2020年1月22日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》指出，藥物臨床試驗用藥品的管理應(yīng)當符合藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)要求。第三十條規(guī)定，藥物臨床試驗中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)，或者有證據(jù)證明臨床試驗用藥品存在嚴重質(zhì)量問題時，申辦者和藥物臨床試驗機構(gòu)應(yīng)當立即停止藥物臨床試驗。

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藥監(jiān)局審評中心于2020年4月30日發(fā)布了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。該指導(dǎo)原則提出，如果經(jīng)過評估受試者仍需繼續(xù)藥物治療，但定期實地訪視受到影響或為了減少可避免的訪視時，可能有必要變更試驗藥品的發(fā)放，需要考慮試驗藥品是否適合在受試者家中管理和一般存放、在運輸過程中如何保證藥品的穩(wěn)定性、如何確保安全保管藥品、如何對藥品清點和治療依從性評估進行管理等。對于試驗藥品發(fā)放的變更，首要目標是根據(jù)試驗方案給受試者提供試驗藥品，以確保受試者安全和臨床試驗完整性；對于通?？梢宰孕惺褂玫脑囼炈幤?，可能會調(diào)整成替代的安全運送方法。可在受試者家中交付不會增加任何新的安全風險的試驗藥品，從而使受試者不用到臨床試驗現(xiàn)場。在方案變更前，應(yīng)通過方案偏離記錄試驗藥物發(fā)放方式的變化。對于通常在醫(yī)療機構(gòu)才能使用的試驗藥品，建議與監(jiān)管部門溝通替代性用藥計劃。當不能做出適當?shù)奶娲才艜r，在確定停止試驗藥物治療時，繼續(xù)參與研究（盡管可能延遲評估）可能是一個合適的選擇。

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國家藥監(jiān)局審評中心于2020年4月30日發(fā)布的《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（征求意見稿）》指出，如果經(jīng)過評估受試者仍需繼續(xù)臨床試驗，但定期現(xiàn)場訪視受到影響或者為了減少可避免的訪視時，可能有必要變更試驗藥物的發(fā)放，需要考慮試驗藥物是否適合在受試者家中管理和一般存放、在運輸過程中如何保證試驗藥物的穩(wěn)定性不受影響、如何確保安全保管試驗藥物、如何對試驗藥物清點和治療依從性評估進行管理等。對于試驗藥物發(fā)放的變更，首要目標是根據(jù)試驗方案給受試者提供試驗藥物，以確保受試者安全和臨床試驗完整性。

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2003版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第五十九條曾經(jīng)規(guī)定，研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。該規(guī)定在新版GCP中已經(jīng)被刪除。因此，新版GCP為遠程供藥掃除了法律障礙。新版GCP中第四十五條規(guī)定，申辦者負責向研究者和臨床試驗機構(gòu)提供試驗用藥品。第二十一條規(guī)定，研究者和臨床試驗機構(gòu)對申辦者提供的試驗用藥品有管理責任，同時，應(yīng)當指派有資格的藥師或者其他人員管理試驗用藥品。由此看出，申辦方是試驗用藥品的提供方，研究者/試驗機構(gòu)則是試驗用藥品的實際管理方，兩者共同在試驗用藥品直達受試者的過程中負責運送方的等供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)的流程把控。

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根據(jù)DIA中國數(shù)字健康的調(diào)查——疫情期間遠程智能試驗的應(yīng)用和監(jiān)管建議，疫情期間，32%受訪者表示研究藥物由試驗機構(gòu)快遞給受試者，25%的受訪者表示試驗藥物由中心藥房直接快遞到受試者。試驗藥物直達受試者中的破盲風險和藥物運輸中溫度控制等風險與常規(guī)藥物發(fā)放方式相當，并無增加。 [2]

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從目前的法規(guī)監(jiān)管來看，《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）》已經(jīng)鼓勵對創(chuàng)新型的給藥方式進行探索。例如，"對于通常可以自行使用的試驗藥品，可能會調(diào)整成替代的安全運送方法?？稍谑茉囌呒抑薪桓恫粫黾尤魏涡碌陌踩L險的試驗藥品，從而使受試者不用到臨床試驗現(xiàn)場"等，都是可能的探索方向。但是，由于遠程臨床藥品直送所涉及的參與方較多，且涉及到藥品儲存、運輸、檢測、調(diào)配等多個環(huán)節(jié)，尚需一部有針對性的法規(guī)，對參與各方的權(quán)利義務(wù)進行分配，并對藥品直送各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制進行規(guī)定。

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當然，研究藥物是否可以直接運送到受試者的家中還取決于各種實際考慮因素，例如試驗方案的設(shè)計。如果是雙盲研究，則必須考慮產(chǎn)品是否已經(jīng)遮盲或者是否必須在現(xiàn)場進行遮盲。另外，還必須考慮研究藥物是穩(wěn)定的即用化合物，還是需要復(fù)溶且有效期短的產(chǎn)品，以及藥物是否可以由受試者自行服用。[3]

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我國目前的臨床試驗電子數(shù)據(jù)法律法規(guī)框架是怎樣的？臨床試驗電子數(shù)據(jù)如何做到合規(guī)？

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原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年7月27日發(fā)布了《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》，指出確保數(shù)據(jù)質(zhì)量及其真實完整性是電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng)的根本要求。申辦者在進行電子化臨床試驗數(shù)據(jù)管理的過程中應(yīng)建立完善的基于風險考慮的質(zhì)量管理體系，并遵循數(shù)據(jù)質(zhì)量的ALCOA+原則，即可歸因性（Attributable）、易讀性(Legible)、同時性(Contemporaneous)、原始性(Original)、準確性(Accurate)、完整性(Complete)、一致性(Consistent)、持久性(Enduring)和可獲得性（Available When Needed）?！杜R床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》對EDC的軟件、硬件、人員及系統(tǒng)的環(huán)境及使用要求均提出了一定的標準。

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原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年7月27日發(fā)布了《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》，針對臨床試驗的數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責、資質(zhì)和培訓(xùn)，管理系統(tǒng)的要求，試驗數(shù)據(jù)的標準化，數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容，數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評估，以及安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件等問題提供了技術(shù)指南。

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原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2018年1月5日發(fā)布的《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》對藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通、上市后監(jiān)測與評價等產(chǎn)品生命周期中全部活動的數(shù)據(jù)管理做出了規(guī)范?！端幤窋?shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》指出，數(shù)據(jù)管理應(yīng)當遵守歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實的基本要求，確保數(shù)據(jù)可靠性。

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國家藥監(jiān)局于2020年6月24日發(fā)布了《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》，自2020年12月1日起施行。該要求指出，記錄可以根據(jù)用途，分為臺賬、日志、標識、流程、報告等不同類型。從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動，應(yīng)當根據(jù)活動的需求，采用一種或多種記錄類型，保證全過程信息真實、準確、完整和可追溯。記錄載體可采用紙質(zhì)、電子或混合等一種或多種形式。

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國家藥監(jiān)局于2020年1月3日發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》提出了在藥物研發(fā)和監(jiān)管領(lǐng)域利用真實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）評價藥物的有效性和安全性。該指導(dǎo)原則對"真實世界證據(jù)"做出了定義，設(shè)定了真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的某些應(yīng)用范圍，并且對如何設(shè)計真實世界研究做出了建議。

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國家藥監(jiān)局評審中心于2020年7月14日發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）》指出，疫情期間會面臨涉及臨床試驗方案變更、試驗場所改變、新研究者加入、各方計劃外溝通交流等，這些均應(yīng)如實記錄并存檔備查。對于應(yīng)報倫理委員會審查的臨床試驗方案、知情同意書以及倫理委員會履行其職責所需要的其他文件的變更，應(yīng)當及時報倫理委員會審查。臨床試驗期間記錄的原始文件應(yīng)完整保存，除正常記錄受試者的各類試驗相關(guān)信息外，因疫情原因?qū)е率茉囌叩娜魏闻c試驗相關(guān)的方案偏離、退出或終止試驗、安全性信息等均應(yīng)按照GCP中原始文件的要求進行記錄、修改和報告。

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目前，我國已經(jīng)形成以《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及《臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》為大框架，以《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》等為實施細則的臨床試驗電子數(shù)據(jù)規(guī)范基本法律體系。電子臨床數(shù)據(jù)與普通臨床數(shù)據(jù)一樣，其本質(zhì)要求是"完整性、準確性、真實性及可靠性"，這一點也在各法規(guī)中被反復(fù)提及。各臨床參與方，包括申辦者、CRO及臨床研究者都是保證臨床數(shù)據(jù)完整、準確、真實、可靠的責任方與被監(jiān)管對象。

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與普通臨床數(shù)據(jù)不同的是，電子臨床數(shù)據(jù)的采集、存儲、處理和傳輸需要建立獨立的軟件及硬件系統(tǒng)，配套法規(guī)也需要從軟件、硬件、人員和環(huán)境等方面明確電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的基本技術(shù)要求和原則，針對臨床試驗實施的不同階段應(yīng)用電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)的要求進行詳細的闡述，法律法規(guī)也需要根據(jù)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的進步不斷更迭。

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疫情期間的遠程臨床試驗更是面臨試驗方案變更、試驗場地改變、各方計劃外溝通等情況，此時即使記錄變更事項及報告就顯得尤為重要，以便倫理委員會及時審查處理。

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