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美國(guó)于1983年頒布了世界上首個(gè)與孤兒藥相關(guān)的法案，即《孤兒藥法案》（The Orphan Drug Act），并于1984、1985、1988以及2017年進(jìn)行過4次修訂。1992年頒布，2003年修訂的《孤兒藥條例》（Orphan Drug Regulation）為《孤兒藥法案》進(jìn)一步明確了實(shí)施細(xì)則。2002年的《罕見病法案》（Rare Diseases Act of 2002）為罕見病研究提供了研究基金支持和法律保障。這些法律法規(guī)的相繼出臺(tái)極大地鼓勵(lì)了美國(guó)孤兒藥的研發(fā)和藥物上市，根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（下稱"FDA"）的統(tǒng)計(jì)，從1983年《孤兒藥法案》頒布至2020年12月，F(xiàn)DA共計(jì)認(rèn)定批準(zhǔn)了5757個(gè)孤兒藥資格。概括而言，上述法律法規(guī)給美國(guó)孤兒藥研發(fā)企業(yè)提供了以下幾方面的法律政策扶持：

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第一，稅收抵免。根據(jù)上述法律法規(guī)，美國(guó)孤兒藥研發(fā)企業(yè)用于孤兒藥臨床試驗(yàn)費(fèi)用的25%-50%可以作為稅收抵免。而該稅收抵免政策可向前追溯3年，并往后延伸15 年，總稅收減免最高可達(dá)臨床研究總費(fèi)用的70%。

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第二，提供臨床試驗(yàn)和罕見病研究資助。自1983 年以來，F(xiàn)DA 提供的研究資助費(fèi)用已經(jīng)超過3.5億美元，為600多項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目提供支持，而這些項(xiàng)目中有50多個(gè)新產(chǎn)品最終獲批準(zhǔn)上市。

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第三，獲得FDA的研究建議。FDA鼓勵(lì)藥企設(shè)計(jì)臨床研究方案，并允許需要該藥治療或無替代治療的罕見病患者加入該臨床研究，同時(shí)為藥企提供藥物非臨床和臨床研究書面建議。

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第四，提供市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)。根據(jù)上述法律法規(guī)，孤兒藥在美國(guó)批準(zhǔn)上市后即獲得7 年的市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)。市場(chǎng)獨(dú)占期間，F(xiàn)DA原則上不再批準(zhǔn)相同適應(yīng)證的其他藥物上市（除非出現(xiàn)例如藥物撤市、藥物市場(chǎng)供應(yīng)不足、先批準(zhǔn)藥物持有人授權(quán)允許或是新申請(qǐng)藥物相比該藥物更具有臨床優(yōu)勢(shì)等情況）。但需要特別注意的是，由于美國(guó)法律法規(guī)項(xiàng)下孤兒藥的市場(chǎng)獨(dú)占期是基于適應(yīng)癥而非基于藥物，因此市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)在專利期滿后并不能組織其他非孤兒藥適應(yīng)癥的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，也不能阻止基于孤兒藥獨(dú)占期屆滿而開發(fā)的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。

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歐盟于2000年通過《孤兒藥品法規(guī)》（第141/2000法規(guī)），定義了孤兒藥的審核審批程序，并對(duì)孤兒藥的研發(fā)和銷售提供了法律意義上的鼓勵(lì)措施。根據(jù)歐盟孤兒藥委員會(huì)（Committee for Orphan Medicinal Products）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，自前述法律實(shí)施至2021年12月31日，歐盟共認(rèn)定了2552個(gè)孤兒藥品。而英國(guó)自2021年1月1日脫歐過渡期結(jié)束以后，也制定了自己的孤兒藥認(rèn)定程序，總體而言，該程序是與歐盟《孤兒藥品法規(guī)》相一致。但有一點(diǎn)與歐盟《孤兒藥品法規(guī)》不同的是，在脫歐之后，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）將不會(huì)在藥品申請(qǐng)上市許可之前審查其是否帶有孤兒藥特性。

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與美國(guó)類似的是，歐盟在其和孤兒藥相關(guān)的法律法規(guī)中對(duì)孤兒藥研發(fā)企業(yè)提供了非?？捎^的鼓勵(lì)性規(guī)定。具體概括如下：

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第一，大幅度的費(fèi)用減免。孤兒藥研發(fā)企業(yè)在藥品方案設(shè)計(jì)階段可獲得主管機(jī)構(gòu)的咨詢反饋和協(xié)助，并給予免除75%-100%的咨詢費(fèi)用。同時(shí)，孤兒藥研發(fā)企業(yè)還可以獲得90%-100%免除其藥品上市申請(qǐng)前現(xiàn)場(chǎng)檢查、藥品上市申請(qǐng)、批準(zhǔn)后年費(fèi)與現(xiàn)場(chǎng)檢查等相關(guān)費(fèi)用（對(duì)非中小型企業(yè)則標(biāo)準(zhǔn)稍有不同）。

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第二，10年的市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)。這點(diǎn)被廣泛認(rèn)為是在歐盟獲批孤兒藥的最大好處。在藥品獲批孤兒藥資格后，該藥品免受具有相同適應(yīng)癥的類似藥品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)（歐盟第847/2000法規(guī)對(duì)類似藥品的定義為含有類似化學(xué)分子、結(jié)構(gòu)或活性物質(zhì)的藥品）。若是該藥物有針對(duì)不同適應(yīng)癥的多種孤兒藥指定資格，則市場(chǎng)獨(dú)占期可以疊加使用。對(duì)于審查孤兒藥指定資格時(shí)亦滿足兒科研究計(jì)劃（PIP）藥品條件的產(chǎn)品，這一保護(hù)期則可以再延長(zhǎng)2年。

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在此次《條例（征求意見稿）》給予7年的市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)之前，我國(guó)對(duì)于孤兒藥研發(fā)的支持性法律、法規(guī)和政策主要集中在藥物的審評(píng)階段，更多的是鼓勵(lì)境外已上市藥物在我國(guó)進(jìn)行上市，相對(duì)來說，對(duì)國(guó)內(nèi)罕見病的基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和孤兒藥原始創(chuàng)新的激勵(lì)作用不明顯。具體梳理如下：

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第一，出臺(tái)相關(guān)法律法規(guī)以加速孤兒藥審批審核。首先，2018年10月，國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家衛(wèi)健委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于臨床急需境外新藥審評(píng)審批相關(guān)事宜的公告》，對(duì)罕見病治療藥品等臨床急需境外新藥建立了專門的通道進(jìn)行審評(píng)審批，并于2018年11月、2019年5月和2020年10月相繼發(fā)布的三批臨床急需境外新藥名單，涉及34款孤兒藥，超過遴選藥物總量的50%；其次，2019年12月生效的新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中明確規(guī)定，對(duì)于罕見病等疾病的新藥、兒童用藥開設(shè)綠色通道，優(yōu)先審評(píng)審批；再次，2020年7月生效的新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確將具有明顯臨床價(jià)值的防治罕見病的創(chuàng)新藥和改良型新藥納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，即對(duì)于臨床急需的境外已上市但境內(nèi)未上市的罕見病藥品在70日內(nèi)進(jìn)行審結(jié)。

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第二，進(jìn)一步降低孤兒藥研發(fā)企業(yè)的稅收負(fù)擔(dān)。首先，2019年2月，財(cái)政部、海關(guān)總署、稅務(wù)總局、國(guó)家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于罕見病藥品增值稅政策的通知》，對(duì)孤兒藥實(shí)施稅收優(yōu)惠，對(duì)首批21個(gè)品種的孤兒藥按照簡(jiǎn)易辦法依據(jù)3％征收率計(jì)算繳納增值稅，鼓勵(lì)罕見病制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，降低患者用藥成本；其次，2020年12月，財(cái)政部又發(fā)布《為支持構(gòu)建新發(fā)展格局2021年1月1日起我國(guó)調(diào)整部分商品進(jìn)口關(guān)稅》的通知，其中對(duì)4種罕見病藥品原料實(shí)行零關(guān)稅。

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第三，探索醫(yī)保新機(jī)制以擴(kuò)大孤兒藥的使用范圍。2021年9月，國(guó)家醫(yī)療保障局網(wǎng)站在發(fā)布的《國(guó)家醫(yī)療保障局關(guān)于政協(xié)十三屆全國(guó)委員會(huì)第四次會(huì)議第4468號(hào)(社會(huì)管理類371號(hào))提案答復(fù)的函》中也明確提到，將進(jìn)一步探索適合孤兒藥的采購機(jī)制，并將結(jié)合臨床治療用藥需求、醫(yī)保籌資能力等因素，將符合條件的罕見病藥品按程序納入醫(yī)保支付范圍。

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第四，明確鼓勵(lì)支持孤兒藥研發(fā)的商業(yè)轉(zhuǎn)化。2022年1月，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心正式發(fā)布《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，并對(duì)罕見病藥物研發(fā)的難點(diǎn)（例如罕見病臨床數(shù)據(jù)收集和臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)）以及罕見病商業(yè)轉(zhuǎn)化途徑（例如罕見病藥物和常見病藥物互用）等方面都提供了相應(yīng)的指導(dǎo)原則和建議。

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盡管本次《條例（征求意見稿）》給予的7年市場(chǎng)獨(dú)占期是一次舉足輕重的進(jìn)步，并將在很大程度上鼓勵(lì)和推動(dòng)我國(guó)企業(yè)和高校院所對(duì)孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)。但與此同時(shí)，我們還應(yīng)該看到，對(duì)于孤兒藥研發(fā)企業(yè)或投資機(jī)構(gòu)來說，還有以下幾個(gè)核心問題有待解決。

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第一點(diǎn)，關(guān)于本次《條例（征求意見稿）》中提出的7年市場(chǎng)獨(dú)占期間不再批準(zhǔn)相同品種上市所涵蓋范圍的問題。正如筆者在"他山之石"部分所提到的，無論是在美國(guó)還是歐盟，其法律法規(guī)在給予孤兒藥研發(fā)企業(yè)7年或10年的市場(chǎng)獨(dú)占期時(shí)均對(duì)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)問題以及如何定義"相同類型"藥品問題（是針對(duì)適應(yīng)癥還是針對(duì)藥物結(jié)構(gòu)）作出了較為明確的規(guī)制。這點(diǎn)目前筆者尚未在本次《條例（征求意見稿）》或其他相關(guān)法律法規(guī)中看到系統(tǒng)性的說明，還有待有關(guān)部門的進(jìn)一步厘定。

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第二點(diǎn)，關(guān)于孤兒藥的藥品定價(jià)權(quán)問題。就歐美上市的罕見藥來說，企業(yè)一般均有一定程度的自主定價(jià)權(quán)，并在和支付方代表以及保險(xiǎn)公司談判后形成最后的定價(jià)。由于罕見藥市場(chǎng)需求相對(duì)較小，而唯有較高的定價(jià)才能取得足夠的投資回報(bào)。通過上文提到的法律法規(guī)，歐盟和美國(guó)都對(duì)孤兒藥研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)給予了很大的自主定價(jià)權(quán)。

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而在我國(guó)，盡管國(guó)家發(fā)改委已于2015年放開了國(guó)家最高零售價(jià)格，將藥品的價(jià)格形成回歸市場(chǎng)，并給于企業(yè)自主定價(jià)的權(quán)利，但國(guó)家醫(yī)保局將藥價(jià)談判措施納入醫(yī)保目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整后，企業(yè)自主定價(jià)和醫(yī)保支付價(jià)之間存在巨大的落差，而這個(gè)落差即是目前掣肘藥企涉足孤兒藥研發(fā)的最主要原因之一。

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如上所述，雖然我國(guó)近幾年在中央層面和省市層面已經(jīng)陸續(xù)出臺(tái)了相關(guān)增值稅減免、優(yōu)先審批、醫(yī)保補(bǔ)貼以及本次《條例（征求意見稿）》中所提出的市場(chǎng)獨(dú)占期保護(hù)，但是對(duì)于孤兒藥研發(fā)企業(yè)的定價(jià)權(quán)問題還未能有一個(gè)比較理想的解決方案。讓人欣喜的是，本次《條例（征求意見稿）》的第一百二十三條至第一百二十六條對(duì)藥品的定價(jià)作出了極大的補(bǔ)充和豐富，并與2019年的新《藥品管理法》中第八十五條呼應(yīng)。當(dāng)然，對(duì)于未來實(shí)踐中，孤兒藥研發(fā)企業(yè)是否能對(duì)其產(chǎn)品定價(jià)有更大自主性的問題，還需等待相關(guān)部門出臺(tái)指導(dǎo)細(xì)節(jié)。

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第三點(diǎn)，關(guān)于誰來為孤兒藥買單的問題。如第一點(diǎn)中所述，藥企或利益相關(guān)方若沒有合理的商業(yè)利潤(rùn)將很難下定決心涉足孤兒藥這樣一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)極高、失敗率極高，但同時(shí)研發(fā)費(fèi)用又極為高昂的領(lǐng)域，故而一般孤兒藥的價(jià)格也比較昂貴。也正因如此，今年年初國(guó)家醫(yī)保局對(duì)原價(jià)70萬元人民幣一針的諾西那生鈉注射液（適應(yīng)癥為脊髓型肌肉萎縮癥）進(jìn)行靈魂砍價(jià)至3.3萬元人民幣的話題才如此沸沸揚(yáng)揚(yáng)。近幾年，通過國(guó)家醫(yī)保局與藥企的談判，每年都會(huì)有許多藥品納入醫(yī)保并實(shí)現(xiàn)大幅降價(jià)。

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但是，我們也需要看到，醫(yī)保局談判的基礎(chǔ)，就是我國(guó)龐大的人口基數(shù)，用"薄利多銷"的方式說服藥企降價(jià)，但這個(gè)策略在適用人群極少的孤兒藥身上可能就很難行得通。與此同時(shí)，由于目前絕大部分的孤兒藥研發(fā)企業(yè)均為海外藥企，他們?cè)诿總€(gè)國(guó)家和地區(qū)的藥物定價(jià)都有其背后的商業(yè)考量，因此，海外藥企對(duì)于產(chǎn)品的價(jià)格設(shè)定也非常敏感。反過來說，因?yàn)槊棵币姴』颊叩钠骄t(yī)療費(fèi)用是普通疾病患者的6-7倍，就目前國(guó)家醫(yī)?；鸬念A(yù)算框架下，如果完全免除罕見病患者的醫(yī)療費(fèi)用，勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致常見病患者獲得的醫(yī)療補(bǔ)助大幅度減少，這也將導(dǎo)致另外一種形式的不公平。

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對(duì)上述問題，2020年2月《中共中央、國(guó)務(wù)院關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》提出，到2030年，要全面建成以基本醫(yī)療保險(xiǎn)為主體，醫(yī)療救助為托底，補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)、商業(yè)健康保險(xiǎn)、慈善捐贈(zèng)、醫(yī)療互助共同發(fā)展的醫(yī)療保障制度體系。另外，我國(guó)的一些省市也在病患使用孤兒藥補(bǔ)貼方面作出了一定的探索。例如，浙江省于2019年底發(fā)布《關(guān)于建立浙江省罕見病用藥保障機(jī)制的通知》，其核心內(nèi)容是建立浙江省罕見病用藥保障基金，只要國(guó)內(nèi)有藥可用，同時(shí)藥品經(jīng)談判納入浙江省醫(yī)?；鸨Ｕ戏秶?，一個(gè)浙江籍罕見病患者用藥每年自費(fèi)的費(fèi)用不超過10萬元人民幣。

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藥企合理利潤(rùn)和病患承擔(dān)能力之間的平衡，無論是在孤兒藥領(lǐng)域，還是常見病藥品領(lǐng)域都是永恒的爭(zhēng)論話題之一。在大部分歐美國(guó)家，雖然藥企對(duì)于其產(chǎn)品的自主定價(jià)權(quán)更大且醫(yī)療商業(yè)保險(xiǎn)制度也更完善，但反過來也造成了藥物銷售環(huán)節(jié)食利者眾多導(dǎo)致終端藥品價(jià)格極為昂貴的問題。最有代表性的事件便是美國(guó)聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（Federal Trade Commission）于2021年對(duì)美國(guó)藥房福利管理組織（Pharmacy Benefit Management）就其采用不恰當(dāng)手段（例如配藥后回扣）等方式提高藥價(jià)問題進(jìn)行調(diào)查。筆者亦期待醫(yī)保局能基于我國(guó)的國(guó)情對(duì)中國(guó)的罕見病患者用得起孤兒藥的問題作出更深一步的探索和改革。

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第四點(diǎn)，關(guān)于孤兒藥在被忽視疾病或突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的應(yīng)用問題。我們所談?wù)摰暮币姴〉膶?duì)立面并不僅僅只有常見病，還有因地域不同而被忽視的疾病或是突發(fā)公共衛(wèi)生事件所帶來的疾病。被忽視的疾病主要發(fā)生在經(jīng)濟(jì)極不發(fā)達(dá)的地區(qū)，同樣也是因?yàn)闊o法盈利的緣故，很少有藥廠愿意生產(chǎn)藥物來解決問題。舉例來說， FDA于2007年推出了針對(duì)被忽視疾病的"優(yōu)先審查憑證"（priority review voucher）計(jì)劃，根據(jù)該計(jì)劃，為治療或預(yù)防16種被忽視熱帶病之一的產(chǎn)品獲得FDA上市許可的公司，有權(quán)獲得優(yōu)先審查憑證。而這一憑證可以由獲得者用于未來任何產(chǎn)品的申報(bào)，即便該獲得者自己不使用 ，也可以按市場(chǎng)價(jià)格出售給其他企業(yè)。2012年，根據(jù)《FDA安全與創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act），優(yōu)先審查憑證資格范圍已擴(kuò)大到罕見的兒科疾病。

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在2016年，優(yōu)先審查憑證又根據(jù)《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）擴(kuò)大到"醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品" ，即那些可以用于應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件、恐怖襲擊或自然災(zāi)害所需的藥品、疫苗和醫(yī)療器械，該制度在2020年以后也適用于新冠的藥物或免疫調(diào)節(jié)劑。最廣為人知的案例便是吉利德科學(xué)公司研發(fā)的瑞德西韋于2020年3月在FDA獲批孤兒藥資格，直至2年多后的今天，新冠早已不是一種罕見病，各類新冠疫苗和特效藥也是爭(zhēng)相涌現(xiàn)。也就是說，新冠的出現(xiàn)讓美國(guó)的"孤兒藥"概念變得更為動(dòng)態(tài)，孤兒藥未必一直都是無人問津，罕見病也未必永遠(yuǎn)都會(huì)罕見。

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與此同時(shí)，人種的差異、自然環(huán)境以及生活習(xí)慣的不同也會(huì)造成病種領(lǐng)域的"淮南為橘，淮北為枳"的現(xiàn)象。舉例來說，肺癌是我國(guó)男性最高發(fā)的癌癥類型而前列腺癌是美國(guó)男性的最高發(fā)癌癥類型，多發(fā)性硬化在北歐和北美比較常見而我國(guó)則案例極少。有鑒于此，我國(guó)是否可以參考優(yōu)先審查憑證的作法，進(jìn)一步盤活孤兒藥研發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓市場(chǎng)的活力，也是一個(gè)需要進(jìn)一步探索的問題。

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