臨床研究分工細致、法律關系復雜。申辦者（指負責臨床研究的發(fā)起、管理和提供臨床研究經(jīng)費的個人、組織或者機構）作為臨床研究質量最終責任人面臨越來越多的合規(guī)難題。申辦者應如何建立臨床研究合規(guī)管理體系？如何妥善管理各臨床研究參與方？如何開展臨床數(shù)據(jù)合規(guī)管理？如何精準把握人類遺傳資源監(jiān)管要求？本文將針對以上合規(guī)難題，結合境外臨床研究合規(guī)實踐，探討相關解決路徑，以期為我國醫(yī)藥企業(yè)臨床研究合規(guī)管理提供借鑒。

申辦者作為臨床研究數(shù)據(jù)質量和可靠性的最終責任人[1]，需要在遵循監(jiān)管要求的基礎上，充分協(xié)調(diào)并管理外部協(xié)作資源，不斷建立并完善內(nèi)控制度。筆者建議可從三個維度對臨床研究進行合規(guī)管理，以完善合規(guī)管理體系，如圖1所示。

《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）等法規(guī)是我國臨床研究監(jiān)管的主要依據(jù)，立法和監(jiān)管部門還就研究機構、倫理審查、數(shù)據(jù)核查與數(shù)據(jù)安全、人類遺傳資源管理等發(fā)布了相關法律法規(guī)和規(guī)范性文件，并開展基于風險的現(xiàn)場核查。因此，申辦者應根據(jù)監(jiān)管法規(guī)動態(tài)和現(xiàn)場核查要求，及時調(diào)整合規(guī)管理體系，嚴格依法開展臨床研究。

臨床研究涉及面廣，申辦者一般需要外部服務機構協(xié)助完成相關工作。申辦者應建立第三方服務機構篩選、合同管理等合規(guī)制度，選擇合格的第三方服務機構并與其簽署權責明確的合同，以監(jiān)督其履行職責。

為規(guī)范臨床研究合規(guī)開展，申辦者可在企業(yè)內(nèi)部建立相關的內(nèi)控制度，并要求各參與方在臨床研究開展過程中遵守相關的內(nèi)控要求。

圖1 申辦者合規(guī)管理體系示意圖

臨床研究涉及多方參與，包括但不限于申辦者、醫(yī)療機構/研究者、受試者、合同研究組織（contract research organization，CRO）、現(xiàn)場管理組織（site management organization，SMO）、第三方檢測機構、保險公司、招募機構等。對于申辦者而言，與其他參與方簽署權責明確的合同并有效開展參與方合規(guī)管理，是關乎臨床研究最終質量的重要問題。臨床研究各參與方及其法律關系如圖2所示。

圖2 臨床研究參與方及其法律關系

申辦者如何選擇合適的研究機構和研究者、避免利益沖突、簽署權責明確的臨床研究合同、有效管理研究機構和研究者履行職責，是開展臨床研究需要重點關注的合規(guī)問題。

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1. 資質和內(nèi)控制度核查

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根據(jù)GCP和相關法律規(guī)定，研究機構和研究者應具備并維持與開展臨床研究有關的資質要求，并完成備案。申辦者在臨床研究開始前可核查研究機構和研究者是否具備相關資質，并在“藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺" [2]確認研究機構、擬開展臨床研究所在科室和專業(yè)及主要研究者（principal investigator，PI）是否已完成備案。

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根據(jù)GCP要求，臨床研究的實施應當遵守利益沖突回避原則；根據(jù)《公立醫(yī)院內(nèi)部控制管理辦法》相關規(guī)定[3]，公立醫(yī)療機構應當建立臨床研究相關內(nèi)部控制制度。申辦者可在臨床研究開始前要求研究機構提供相關內(nèi)控制度并核查其是否履行，包括但不限于臨床研究利益沖突政策、臨床研究運行管理制度、臨床研究立項審批和審查制度、臨床研究經(jīng)費使用管理制度以及臨床研究檔案管理制度等，以判斷研究機構是否在內(nèi)控層面滿足相關法律法規(guī)和臨床研究實施要求。

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2. 合同管理

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申辦者需要與研究機構及主要研究者簽署權責明確的合同，可在合同中重點關注以下內(nèi)容：①主要研究者的簽字確認；②各方應當避免的、可能的利益沖突要求；③研究者的職責，如熟知研究方案、做好知情同意、及時完善病例報告表等；④發(fā)生不良事件時研究機構/研究者的救助和報告義務、受試者權益保護內(nèi)容；⑤數(shù)據(jù)記錄和報告程序；⑥申辦者的監(jiān)查和稽查、藥品監(jiān)督管理部門的檢查可直接去到試驗現(xiàn)場，查閱源數(shù)據(jù)、源文件和報告；⑦研究經(jīng)費合理且符合市場規(guī)律，建議明確每例受試者相關治療費、檢查費、補償費等費用標準，并合理設計支付節(jié)點；對于篩選失敗、失訪和脫落病例也建議約定結算方法；⑧必備文件保存時間、費用和到期后的處理方法；⑨研究用藥物的儲存、分發(fā)、使用、返還等規(guī)定；⑩受試者個人信息保護措施和要求；?生物樣本檢測要求；? 臨床數(shù)據(jù)所有權及其他研究成果（包括探索性研究）的知識產(chǎn)權歸屬和對外發(fā)表文章的要求；?各方的違約責任及免責情形；?合同終止情形、終止程序和工作交接、對受試者的處理、報告要求；?反腐敗反商業(yè)賄賂要求等。

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申辦者需要在合同中平衡各方利益，為臨床研究的合規(guī)開展預設相關的要求和標準，并對合同履行實施監(jiān)督。

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3. 監(jiān)查和稽查

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監(jiān)查是申辦者對臨床研究進行質量控制的方法之一。在GCP要求的常規(guī)監(jiān)查內(nèi)容外，為確保研究機構/研究者合規(guī)開展臨床研究，筆者認為申辦者在監(jiān)查過程中還可額外關注以下內(nèi)容：①是否遵守研究方案和合同約定開展臨床研究②研究者文件夾文件資料是否完整、實時更新、準確；③知情同意過程是否有記錄，是否按照研究方案及相關法規(guī)要求進行；④知情同意書和受試者鑒認代碼表簽署時間是否存在邏輯關系、簽字字跡是否一致；⑤登錄醫(yī)院信息系統(tǒng)，核查是否按規(guī)定要求進行受試者訪視；⑥安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認有無嚴重不良事件發(fā)生；⑦記錄前后的一致性，有無矛盾或遺漏，記錄是否準確、充分；⑧實驗室檢查結果，尤其是異常結果的記錄和反饋情況；⑨研究用藥物的相關使用記錄情況等。

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除監(jiān)查外，申辦者還可選定獨立于臨床研究的人員擔任稽查員，依據(jù)稽查計劃和規(guī)程對臨床研究相關活動和文件進行稽查。

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通過監(jiān)查和稽查，申辦者可以掌握研究機構/研究者實施臨床研究的具體情況，發(fā)現(xiàn)任何問題時可要求研究機構/研究者及時進行整改，防止影響臨床研究質量。

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4. 境外研究機構/研究者合規(guī)管理

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在國際多中心臨床研究（Multi-regional Clinical Trial，MRCT）中，申辦者還需要關注不同國家和地區(qū)對于研究機構/研究者的合規(guī)要求。以美國為例，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求申辦者應公開臨床研究信息，實施公眾監(jiān)督，即符合要求的藥物臨床研究必須在美國國立衛(wèi)生研究院建立的網(wǎng)站 [4]上進行注冊，填報規(guī)定的基本信息，否則申辦者將受到重罰。對于研究機構/研究者，F(xiàn)DA要求其應具備相關資質，研究者需要接受過臨床研究相關培訓，嚴格按照美國GCP要求開展研究[5]。FDA還會不定期發(fā)布針對研究者的警告信，告誡研究者在臨床研究中的不合規(guī)之處，也使相關整改更具有針對性。

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根據(jù)近年來FDA針對研究者的警告信內(nèi)容，F(xiàn)DA對于研究者的監(jiān)管要求主要包括[6]：①能否按照計劃進行研究；②能否全面準確記錄數(shù)據(jù)；③能否獲取/記錄受試者同意；④能否妥善落實藥品管理；⑤能否將更改通知倫理委員會、提交進度報告、監(jiān)督或親自進行臨床研究；⑥能否妥善保護受試者權益；⑦是否獲得或記錄倫理委員會的批準；⑧能否報告藥物不良反應；⑨能否報告臨床研究結果等。

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我國申辦者在涉及美國的多中心臨床研究中，可重點關注研究者能否履行上述合規(guī)要求，以保證臨床研究質量。

根據(jù)GCP第三十三條規(guī)定，申辦者可以將其臨床研究的部分或者全部工作和任務委托給合同研究組織，監(jiān)督合同研究組織承擔的各項工作。實踐中，除合同研究組織外，申辦者還可能委托現(xiàn)場管理組織委派臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator ，CRC）為研究者提供相關服務、委托招募機構進行受試者招募、委托第三方檢測機構對生物樣本進行檢測等。涉及國際多中心臨床研究時，申辦者也可能委托境外的服務機構履行相關工作。

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申辦者如何選擇合適的第三方服務機構、與其簽署權責明確的合同、監(jiān)督和管理其履行職責是必須要解決的合規(guī)難題。本文從合同研究組織、現(xiàn)場管理組織、招募機構、檢測機構為切入點，探討上述合規(guī)問題的解決路徑。

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1. 合同研究組織

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盡職調(diào)查。申辦者在選聘合同研究組織之前可以對其進行盡職調(diào)查，了解其基本信息、相關業(yè)務資質、服務報價、既往服務案例、內(nèi)控制度及執(zhí)行情況（如反腐敗反商業(yè)賄賂制度、臨床研究項目管理制度、商業(yè)秘密和知識產(chǎn)權保護制度等），綜合對比后選擇合適的合同研究組織。申辦者還可以建立合同研究組織的篩選制度，明確相關的招投標機制，防止因選聘合同研究組織過程中的商業(yè)賄賂問題最終影響臨床研究質量。

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合同管理。合同研究組織通過與申辦者簽署的服務合同參與到臨床研究中，若合同條款約定不明、權責劃分不清，很可能在實踐中產(chǎn)生糾紛，影響臨床研究進度。因此，申辦者需要在合同中明確雙方的權責，并可重點關注以下幾點內(nèi)容：①申辦者委托的具體工作以及相應的標準操作規(guī)程；②項目人員和資源配備情況、人員更換流程、雙方溝通層級和頻率；③合理設計費用支付節(jié)點、支付要求和支付比例，明確代墊費用范疇及支付流程，明確備用金金額、使用流程和結算制度（如需）；④明確受試者個人信息保護和數(shù)據(jù)安全要求；⑤明確記錄、報告和監(jiān)管協(xié)助要求；⑥明確知識產(chǎn)權的歸屬情況；⑦明確合同終止情形、單方終止權利的安排、終止后受試者安排和工作移交程序等；⑧明確違約責任承擔主體和范圍及免責事項；明確對第三方供應商的監(jiān)督或管理責任及相關的違約責任安排；⑨明確質量控制和保證具體要求，明確申辦者的監(jiān)查和稽查以及審計權利；⑩可以要求合同研究組織簽署廉潔承諾函，爭取合規(guī)風險隔離等。

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在國際多中心臨床研究中，申辦者可將臨床研究相關工作委托給業(yè)務領域能夠覆蓋多中心的合同研究組織，并與其簽署權責明確的合同。在此類合同中，申辦者除需要關注以上所列內(nèi)容外，還需要關注不同地區(qū)對于臨床研究監(jiān)管的特殊要求并注意適用法律的選擇。

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2. 現(xiàn)場管理組織

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在我國臨床研究中，申辦者通常會聘請第三方獨立的現(xiàn)場管理組織，并由其派遣合格的臨床研究協(xié)調(diào)員協(xié)助研究者進行臨床研究中非醫(yī)學判斷的事務性和規(guī)范性工作。在選聘現(xiàn)場管理組織之前，申辦者應充分考慮研究機構和研究者的意見。申辦者可與研究機構、現(xiàn)場管理組織簽署三方合同，明確各方的權利義務；在得到研究機構和研究者同意的前提下，申辦者也可直接與現(xiàn)場管理組織簽署相關合同。申辦者在與現(xiàn)場管理組織簽署的合同中可以明確以下內(nèi)容：①現(xiàn)場管理組織及其委派的臨床研究協(xié)調(diào)員資質要求；②臨床研究協(xié)調(diào)員的委派和更換程序；③臨床研究協(xié)調(diào)員的工作內(nèi)容和匯報要求，要特別注意其不得從事涉及醫(yī)學判斷的事務和工作；④現(xiàn)場管理組織與臨床研究協(xié)調(diào)員的雇傭關系；⑤患者健康信息、醫(yī)療信息和其他個人信息保護要求；⑥付款計劃與受試者入組和訪視進度相協(xié)調(diào)；⑦保密和知識產(chǎn)權歸屬；⑧違約責任和救濟措施等。

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成熟市場的現(xiàn)場管理組織服務方式更加多元化。例如美國的現(xiàn)場管理組織可以憑借其臨床信息資源網(wǎng)絡和專業(yè)經(jīng)驗，加速研究機構和研究者的選擇及資格評估、合同談判和研究啟動等過程，幫助申辦者提高效率。對于研究機構而言，現(xiàn)場管理組織可以為其拓展業(yè)務，幫助其進入全球研究者網(wǎng)絡，使研究機構有更多機會參與國際多中心臨床研究?，F(xiàn)場管理組織還可以參與研究方案的可行性分析、遞交倫理委員會申請、實施受試者招募和知情同意、收集并記錄數(shù)據(jù)、參與臨床研究現(xiàn)場標準操作規(guī)程制定、參與研究者和研究人員培訓工作等[7]。在開展國際多中心臨床研究時，申辦者也可以選擇境外專業(yè)現(xiàn)場管理組織，提供更多元化服務，提高臨床研究效率。

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3. 招募機構

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傳統(tǒng)受試者招募方式（如研究者現(xiàn)場招募、通過招募廣告等途徑公開招募）可能存在受試者招募數(shù)量不足、入組進度緩慢等情況，由此催生了商業(yè)性招募機構的發(fā)展。商業(yè)性招募機構實際上提供的是信息中介服務，由招募機構將潛在受試者信息推薦給研究者，最終根據(jù)推薦數(shù)量或推薦成功數(shù)量，由申辦者支付招募機構相應費用。在這種招募模式中，如何確保招募信息來源的合規(guī)性、如何保證招募過程中受試者個人信息保護、如何防止招募機構與研究者或受試者間的商業(yè)賄賂等問題，是商業(yè)性招募的合規(guī)痛點問題。在國際多中心臨床研究中，申辦者還面臨境外招募受試者的問題。本文基于申辦者視角，嘗試性地探討上述痛點問題的解決路徑。

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招募信息來源合規(guī)性問題。招募機構在獲取潛在受試者個人信息過程中，要特別注意受試者個人隱私保護問題。招募機構不應在未獲得個人知情同意的前提下，直接接觸潛在受試者個人身份信息、醫(yī)療信息等隱私信息。在通過潛在受試者主治醫(yī)生獲得受試者個人信息前，不應由主治醫(yī)生同意就直接獲取受試者個人信息，而應由主治醫(yī)生詢問潛在受試者個人意愿，在潛在受試者愿意了解臨床研究相關信息且簽署知情同意書后，招募機構才可以獲取潛在受試者個人信息；在通過檢測實驗室或其他數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)識別潛在受試者前，應在獲得潛在受試者知情同意后才可將個人信息提供給招募機構。招募機構將潛在受試者的個人信息推薦給研究者前，均應獲得潛在受試者知情同意。

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受試者隱私保護和反商業(yè)賄賂。申辦者在與招募機構簽署的合同中可對受試者隱私保護和商業(yè)賄賂問題進行約定，并保留申辦者對招募機構履約行為進行監(jiān)督和審計的權利。建議申辦者可在相關合同中明確以下幾點內(nèi)容：①招募機構承諾遵守受試者隱私保護和反商業(yè)賄賂相關法規(guī)政策，并約定相關的違約責任；②招募機構不得參與一切與受試者招募有關的醫(yī)學判斷；③招募機構提供的服務不得超出經(jīng)倫理委員會批準的研究方案及招募信息/廣告的范圍；④招募機構不得未經(jīng)個人知情同意即接觸和披露個人隱私信息；⑤招募機構不得實施任何行為影響潛在受試者意愿或使受試者退出；⑥招募機構不得向任何受試者/潛在受試者收取任何費用或回報等；⑦申辦者對招募機構的監(jiān)督和審計權利等。

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在國際多中心臨床研究中，需要招募不同國家和地區(qū)的受試者，因此申辦者也需要了解其他國家和地區(qū)臨床研究中受試者招募方式。以美國為例，其在受試者招募中一般采取多種招募方式以加快招募速度，如在各類媒體上發(fā)布各種類型的招募廣告、開展針對公眾的招募宣傳活動、利用研究機構及現(xiàn)場管理組織進行招募、通過患者組織（patient organizations）進行招募等。此外，F(xiàn)DA在國際多中心臨床研究中越來越關注對于引起地區(qū)差異等潛在因素的研究和分析的重要性[8]。因此，對于開展國際多中心臨床研究的申辦者而言，需要特別關注不同區(qū)域和人種的受試者招募，在符合各個地區(qū)相關法律法規(guī)的前提下通過多種方式招募受試者。

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4. 檢測機構

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盡職調(diào)查。臨床研究中若涉及生物標志物、基因測序、藥物代謝動力學、藥效動力學等檢測項目，申辦者可能會委托第三方檢測機構來進行檢測。申辦者在選聘檢測機構之前，可對檢測機構進行盡職調(diào)查，了解檢測機構的基本信息、既往服務案例、內(nèi)部的質量保證和控制制度、隱私保護政策及相關的運行情況，以及是否取得相關資質[如中國合格評定國家認可委員會(China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS) 關于ISO 15189質量管理體系的認可、美國病理學家協(xié)會（College of American Pathologists，CAP）、《美國臨床實驗室改進法案修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA）的認證等]。申辦者還應當在知情同意書中明確告知受試者采集的樣本類型、檢測項目和用途、第三方檢測機構等信息，并就受試者的生物樣本第三方檢測獲得受試者知情同意。

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合同管理。申辦者應與檢測機構簽署權責明確的合同，并可在合同中明確以下內(nèi)容：①樣本的采集和運輸要求以及樣本損毀的責任承擔；②樣本類型、例數(shù)、檢測技術、檢測結果交付、剩余樣本處理、數(shù)據(jù)保存等要求；③檢測費用組成、支付節(jié)點及付款條件；④檢測機構配合藥品監(jiān)管部門檢查的義務；⑤檢測工作成果的知識產(chǎn)權歸屬等。

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在國際多中心臨床研究中，若涉及質控樣本的交叉驗證，申辦者可選擇業(yè)務能夠覆蓋國際多中心的檢測機構，以使交叉驗證能夠順利進行并保證檢測方法的一致性。若涉及人類遺傳資源材料出入境和海關進出口，申辦者還應根據(jù)人類遺傳資源管理的相關法規(guī)完成相關審批或備案程序、按照海關管理的相關法規(guī)完成海關進出口手續(xù)等。