除針對(duì)臨床參與方的合規(guī)管理外，申辦者還需要建立完善的內(nèi)部臨床研究合規(guī)管理制度體系，以覆蓋臨床研究的全生命周期。這些制度包括但不限于數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度、人類遺傳資源管理制度、第三方服務(wù)機(jī)構(gòu)選聘制度、質(zhì)量管理與質(zhì)量保證制度等。申辦者可基于管理制度制定相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄、受試者知情同意、不良事件及嚴(yán)重不良事件報(bào)告和處理、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及質(zhì)量控制等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。本文通過(guò)節(jié)選臨床數(shù)據(jù)合規(guī)和人類遺傳資源管理的相關(guān)內(nèi)容，探討申辦者應(yīng)如何建立相關(guān)的合規(guī)管理制度。

臨床研究數(shù)據(jù)是評(píng)估藥物安全性、有效性的關(guān)鍵考量因素。如何降低數(shù)據(jù)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)并提高數(shù)據(jù)質(zhì)量、如何解決國(guó)際多中心臨床研究數(shù)據(jù)分享等數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題，是申辦者亟需解決的問(wèn)題。

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1. 數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系

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臨床研究數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系以《藥品管理法》《生物安全法》《網(wǎng)絡(luò)安全法》《數(shù)據(jù)安全法》《個(gè)人信息保護(hù)法》等一般藥品管理、生物安全、網(wǎng)絡(luò)安全、數(shù)據(jù)安全、個(gè)人信息保護(hù)法律為基礎(chǔ)，以GCP、《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》《人口健康信息管理辦法（試行）》《國(guó)家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》和GB/T39725-2020《信息安全技術(shù) 健康醫(yī)療數(shù)據(jù)安全指南》等醫(yī)藥醫(yī)療與生命科學(xué)領(lǐng)域數(shù)據(jù)管理的單行法規(guī)、條例、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和指南為具體規(guī)則，涉及國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部等監(jiān)管部門(mén)。申辦者應(yīng)在了解數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度。

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2. 數(shù)據(jù)合規(guī)常見(jiàn)問(wèn)題

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申辦者是藥品注冊(cè)的申請(qǐng)者和權(quán)利人，對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)可靠性承擔(dān)法律責(zé)任。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)開(kāi)展的臨床研究數(shù)據(jù)核查工作反映了諸多數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題，申辦者可以在了解相關(guān)的合規(guī)問(wèn)題后“有的放矢"，建立有效的合規(guī)管理體系。常見(jiàn)的數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題主要包括：①編造或者無(wú)合理解釋地修改受試者信息以及研究數(shù)據(jù)、研究記錄、研究藥物信息；②隱瞞研究數(shù)據(jù)，無(wú)合理解釋地棄用研究數(shù)據(jù)，以其他方式違反研究方案選擇性使用的研究數(shù)據(jù)；③瞞報(bào)與臨床研究用藥相關(guān)或可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；④故意損毀、隱匿臨床研究數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)；⑤受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈缺乏完整性；⑥知情同意書(shū)的簽署內(nèi)容不完整、不規(guī)范，簽署數(shù)量與總結(jié)報(bào)告中的篩選和入選病例數(shù)不一致；⑦臨床研究過(guò)程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)不真實(shí)且無(wú)法溯源；⑧電子數(shù)據(jù)的修改、轉(zhuǎn)換、編輯未留痕且不可追溯；⑨臨床研究的生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄無(wú)法保證完整性和真實(shí)性；⑩研究用藥物的管理過(guò)程記錄缺乏完整性和原始性等。

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3. 國(guó)際多中心臨床研究數(shù)據(jù)合規(guī)

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國(guó)際多中心臨床研究的數(shù)據(jù)合規(guī)主要涉及數(shù)據(jù)出境及域外認(rèn)可問(wèn)題。

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對(duì)于數(shù)據(jù)出境，需要在數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系下，根據(jù)數(shù)據(jù)的不同屬性適用不同的監(jiān)管法規(guī)要求。如涉及重要數(shù)據(jù)、10萬(wàn)人個(gè)人信息或者1萬(wàn)人敏感個(gè)人信息等情況，需要按照相關(guān)法律法規(guī)的要求進(jìn)行數(shù)據(jù)出境安全評(píng)估；涉及人類遺傳資源的數(shù)據(jù)，應(yīng)履行相關(guān)的信息備份和備案程序；如涉及人口健康信息的，跨境傳輸將被禁止。

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對(duì)于數(shù)據(jù)域外認(rèn)可，根據(jù)《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，若境外臨床研究數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、符合ICH-GCP和藥品注冊(cè)檢查要求、支持目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性和安全性評(píng)價(jià)、不存在影響有效性和安全性的種族敏感性因素等，則可被國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)完全接受。根據(jù)美國(guó)2012年《FDA安全和創(chuàng)新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA）的規(guī)定以及FDA網(wǎng)站公布的接受境外藥品臨床研究數(shù)據(jù)的指引，若數(shù)據(jù)能夠被FDA驗(yàn)證、具有有能力的研究者、根據(jù)美國(guó)GCP的規(guī)定進(jìn)行且適用于美國(guó)公民及醫(yī)療實(shí)踐等，則可被FDA接受[1]。

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近期，美國(guó)曾質(zhì)詢過(guò)我國(guó)制藥企業(yè)使用在我國(guó)進(jìn)行的/主要在我國(guó)進(jìn)行的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)提交新藥申請(qǐng)，其從側(cè)面反映我國(guó)制藥企業(yè)走出國(guó)門(mén)仍面臨諸多困難。對(duì)于要成為全球化的制藥企業(yè)而言，更需要密切關(guān)注不同區(qū)域臨床數(shù)據(jù)合規(guī)要求和域外認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，建立并完善數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度，合規(guī)開(kāi)展國(guó)際多中心臨床研究。

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4. 數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度建設(shè)

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為了使臨床研究數(shù)據(jù)合法合規(guī)收集、使用，申辦者可以建立相關(guān)的數(shù)據(jù)合規(guī)管理制度，重點(diǎn)可關(guān)注以下內(nèi)容：①建立數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的責(zé)任、資質(zhì)及培訓(xùn)制度，明確申辦者、研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、合同研究組織的責(zé)任，并進(jìn)行定期評(píng)估及考核；②建立臨床研究數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，包括質(zhì)量手冊(cè)、程序文件、作業(yè)指導(dǎo)書(shū)、質(zhì)量記錄等，并確保數(shù)據(jù)的可溯源性；③建立數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化體系，為申辦者之間的交流、申辦者與藥物評(píng)審機(jī)構(gòu)之間的交流及各臨床研究的藥物安全性數(shù)據(jù)共享提供便利；④建立數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障及評(píng)估制度，包括數(shù)據(jù)核查制度、數(shù)據(jù)質(zhì)疑流程、數(shù)據(jù)修改流程、數(shù)據(jù)盲態(tài)審核等；⑤建立安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件報(bào)告制度，包括為確保嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)的一致性而對(duì)臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)與藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的一致性核查等。

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除以上數(shù)據(jù)管理制度外，臨床研究中所收集、存儲(chǔ)、使用的數(shù)據(jù)信息還可能涉及個(gè)人隱私信息、健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)、人類遺傳資源信息或人口健康信息。這些數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和傳輸都有特定的法規(guī)要求。申辦者需要結(jié)合具體實(shí)踐情況，綜合考慮數(shù)據(jù)合規(guī)監(jiān)管體系的各項(xiàng)具體要求，合法合規(guī)地收集、存儲(chǔ)和使用臨床研究中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)。

臨床研究通常需要采集人體血液、腦脊液、細(xì)胞等生物樣本，可能涉及人類遺傳資源，需要履行人類遺傳資源相關(guān)的審批或備案程序。實(shí)踐中，如何認(rèn)定“外方單位"，如何合規(guī)開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究，以及如何在企業(yè)內(nèi)部建立人類遺傳資源合規(guī)管理制度，是申辦者面臨的合規(guī)難題。

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1. 外方單位認(rèn)定

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《人類遺傳資源管理?xiàng)l例》（以下簡(jiǎn)稱《條例》）中明確規(guī)定，外方單位是指外國(guó)組織及外國(guó)組織、個(gè)人設(shè)立或者實(shí)際控制的機(jī)構(gòu)?！度祟愡z傳資源管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱《實(shí)施細(xì)則》）第十二條對(duì)于“實(shí)際控制"一詞限定為四種情形，對(duì)于外方單位的認(rèn)定更偏向于從實(shí)質(zhì)層面上認(rèn)定境外組織、個(gè)人是否足以對(duì)機(jī)構(gòu)的決策、管理等重大事項(xiàng)施加重大影響，而不是單純從形式層面上以股權(quán)占比作為認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)。但《實(shí)施細(xì)則》對(duì)于“設(shè)立"尚未進(jìn)一步細(xì)化解釋。

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關(guān)于外方單位的認(rèn)定，在目前的實(shí)際操作中，任何向上追溯含有外資成分的企業(yè)都可能會(huì)被中國(guó)人類遺傳資源管理辦公室（以下簡(jiǎn)稱遺傳辦）認(rèn)定為外方單位，且通過(guò)協(xié)議控制方式被控制的境內(nèi)運(yùn)營(yíng)實(shí)體也會(huì)被認(rèn)定為外方單位。但是基于《實(shí)施細(xì)則》中對(duì)“實(shí)際控制"認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)作出的進(jìn)一步限定，未來(lái)實(shí)操中認(rèn)定外方單位的標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)發(fā)生變化，申辦者需要密切關(guān)注《實(shí)施細(xì)則》的更新發(fā)布情況，以進(jìn)一步判斷企業(yè)在人類遺傳資源監(jiān)管體系下的性質(zhì)。

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2. 國(guó)際合作科學(xué)研究合規(guī)管理

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國(guó)際合作科學(xué)研究是目前含有外資成分的申辦者利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展臨床研究的可行途徑，需要申辦者了解國(guó)際合作科學(xué)研究的審批/備案要求、國(guó)際合作科學(xué)研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬及人類遺傳資源信息對(duì)外提供等問(wèn)題。

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審批/備案要求。利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究的，應(yīng)當(dāng)由中方單位和外方單位共同提出申請(qǐng)并經(jīng)遺傳辦批準(zhǔn)。為獲得相關(guān)藥品在我國(guó)上市許可，在臨床機(jī)構(gòu)利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究、不涉及人類遺傳資源材料出境的，不需要審批。但是，合作雙方在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前應(yīng)當(dāng)將擬使用的人類遺傳資源種類、數(shù)量及其用途向遺傳辦備案。對(duì)于研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Trial, IIT）而言，若涉及利用人類遺傳資源的，也需要履行相關(guān)審批和備案程序。但實(shí)踐中外方單位開(kāi)展的IIT在遺傳辦審批中可能會(huì)遇到較大阻礙。

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知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬?！稐l例》規(guī)定，利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究，產(chǎn)生的成果申請(qǐng)專利的，應(yīng)當(dāng)由中方單位和外方單位共同提出申請(qǐng)，專利權(quán)歸合作雙方共有。實(shí)踐中，遺傳辦特別關(guān)注探索性研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)共有問(wèn)題。若申辦者為外方單位，其與中方單位簽署的合同中應(yīng)明確探索性研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)由合作雙方共享。

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信息對(duì)外提供?！稐l例》規(guī)定，將人類遺傳資源信息向外方單位提供或者開(kāi)放使用的，應(yīng)當(dāng)向遺傳辦備案并提交信息備份。根據(jù)《人類遺傳資源管理常見(jiàn)問(wèn)題解答（系列問(wèn)答二）》中的官方答復(fù)，利用我國(guó)人類遺傳資源開(kāi)展國(guó)際合作科學(xué)研究所產(chǎn)生的人類遺傳資源信息，合作雙方可以使用，不需進(jìn)行數(shù)據(jù)信息對(duì)外提供備案。參加合作的其他外方單位如要使用相關(guān)研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)由合作雙方中的中方數(shù)據(jù)信息所有者申請(qǐng)數(shù)據(jù)信息對(duì)外提供或開(kāi)放使用備案。另外，申辦者需注意，若針對(duì)臨床研究成果發(fā)表文章涉及開(kāi)放使用人類遺傳資源信息的，應(yīng)在信息出境前進(jìn)行信息備份和備案。

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3. 人類遺傳資源合規(guī)管理制度建設(shè)

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由于人類遺傳資源監(jiān)管要求的復(fù)雜性，常會(huì)影響臨床研究的整體進(jìn)度，因此申辦者有必要在內(nèi)部建立人類遺傳資源合規(guī)管理制度，以高效管理人類遺傳資源，推進(jìn)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)度。申辦者可根據(jù)企業(yè)性質(zhì)，按照以下“三步法"來(lái)搭建人類遺傳資源合規(guī)管理制度。

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第一，業(yè)務(wù)梳理與評(píng)估。首先判斷企業(yè)以及業(yè)務(wù)合作方的主體性質(zhì)，是中方單位還是外方單位；其次，梳理目前開(kāi)展的所有業(yè)務(wù)類型，明確哪些業(yè)務(wù)涉及人類遺傳資源和涉及的環(huán)節(jié)（如人類遺傳資源采集、保藏、利用等）；最后，對(duì)業(yè)務(wù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，按照人類遺傳資源不同的監(jiān)管要求進(jìn)行高、中、低風(fēng)險(xiǎn)劃分。

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第二，內(nèi)部管理體系搭建。根據(jù)企業(yè)管理架構(gòu)，明確負(fù)責(zé)人類遺傳資源管理工作的部門(mén)及承擔(dān)的職責(zé)，并根據(jù)不同的業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分，確定相應(yīng)的審批部門(mén)并制定相應(yīng)的審批流程。

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第三，體系化管理制度建設(shè)。根據(jù)業(yè)務(wù)情況，制定人類遺傳資源活動(dòng)審批/備案、業(yè)務(wù)活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分、不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)業(yè)務(wù)審批流程、內(nèi)部稽查和自查、外部監(jiān)督檢查應(yīng)對(duì)等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。還可以在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程基礎(chǔ)上制定體系化管理文件，以有效反映人類遺傳資源管理情況，如人類遺傳資源申請(qǐng)批準(zhǔn)進(jìn)度及問(wèn)題跟蹤表、人類遺傳資源批件到期更新表、人類遺傳資源總結(jié)報(bào)告遞交進(jìn)度及問(wèn)題跟蹤表、數(shù)據(jù)備份備案進(jìn)度及問(wèn)題跟蹤表、自查及質(zhì)量事件報(bào)告進(jìn)展及問(wèn)題跟蹤表、內(nèi)部稽查發(fā)現(xiàn)及整改計(jì)劃進(jìn)展跟蹤表、監(jiān)管機(jī)構(gòu)核查發(fā)現(xiàn)及整改計(jì)劃進(jìn)展跟蹤表等。

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申辦者在人類遺傳資源合規(guī)管理制度建設(shè)過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)關(guān)注人類遺傳資源相關(guān)法律法規(guī)和監(jiān)管部門(mén)官方問(wèn)答的更新情況，并據(jù)此調(diào)整合規(guī)管理制度和體系化管理文件內(nèi)容。

目前，我國(guó)臨床研究正處于高速發(fā)展階段，相關(guān)法律法規(guī)正根據(jù)實(shí)踐情況在不斷完善，監(jiān)管部門(mén)對(duì)于臨床研究也提出了越來(lái)越高的合規(guī)要求。由于臨床研究各參與方合規(guī)意識(shí)存在不足，并且臨床研究涉及的研究機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)安全、人類遺傳資源等又分屬不同的監(jiān)管部門(mén)，所以不同監(jiān)管部門(mén)的聯(lián)合執(zhí)法、合規(guī)宣傳及培訓(xùn)顯得特別重要。申辦者作為臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責(zé)任人，應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況和法律法規(guī)要求，選擇合適的臨床研究參與方并對(duì)其進(jìn)行監(jiān)督管理，遵守?cái)?shù)據(jù)合規(guī)和人類遺傳資源合規(guī)要求，建立體系化的臨床研究合規(guī)管理制度，使臨床研究合法合規(guī)開(kāi)展，加快研究藥物上市進(jìn)度，造福廣大患者。